Nuevas fronteras en la depresión

La depresión es una enfermedad terrible, de acuerdo a la OMS alrededor de 350 millones de personas de todas las edades la padecen, es la principal causa de discapacidad mundial y en casos extremos lleva al suicidio.

A pesar de los avances que se han hecho en el campo, y al desarrollo de medicamentos eficaces, aún quedan muchos casos que no responden a tratamiento, esto al menos en parte debido a que no hemos descubierto por completo sus causas, pero nuevos descubrimientos de las relaciones entre el sistema inmunológico y el cerebro podrían ser la clave.

Todos hemos experimentado lo cruel que resulta una infección, ese malestar general, todo nos duele, estamos irritables, tristes, desanimados, no nos da hambre, tenemos sueño todo el tiempo entre otras cosas, pero ¿cómo es que esto sucede y qué tiene que ver con la depresión?

Cuando existe un proceso inflamatorio importante como parte de la respuesta inmunológica se encuentra la liberación de un grupo de glicoproteínas llamadas citocinas, éstas van a afectar a una gran variedad de células de maneras diferentes, por ejemplo activan a otras células del sistema inmune aumentando la capacidad para fagocitar y destruir agentes dañinos, pueden preparar a otras células para resistir el daño que se genere, secretar hormonas y ahora sabemos también cambia la manera en la que nuestro cerebro funciona.

Primero, para modificar nuestro cerebro las citocinas deben llegar a él y como hemos revisado antes en el blog la barrera hematoencefálica puede ser un obstáculo importante, sin embargo el mensaje de inflamación periférica puede llegar a través de 4 mecanismos principales:

  1. Las citocinas activan al nervio vago el cual envía la señal a través del núcleo del tracto solitario en la médula oblonga, modificando también la función de la misma.
  2. Los órganos circumventriculares (área postrema, órgano subfornical, órgano basal de la estría terminal, plexos coroides) carecen de barrera hematoencefálica tradicional por lo que censan citocinas y emiten a su vez más citocinas hacia el cerebro.
  3. La barrera hematoencefálica presenta transportadores especiales saturables para citocinas, de manera que puede directamente llenar al cerebro de citocinas hasta cierto punto.
  4. Numerosas vénulas en el cerebro tienen una gran cantidad de macrófagos y células endoteliales que al recibir citocinas secretan otro mensajero llamado prostaglandina E hacia el cerebro.

Estas vías de comunicación permiten que el cerebro genere una imagen del estado inmunológico en la periferia para responder de manera adecuada, el conjunto de estas manifestaciones es conocido como conducta de enfermedad en la que se incluyen una percepción mayor al dolor, fatiga, hipersomnia, falta de apetito, irritabilidad y de manera muy importante anhedonia, ansiedad y depresión.

En base a esto Smith en los 90s propuso la teoría de la “depresión inducida por macrófagos”, ante la observación de que los paciente deprimidos presentan un nivel elevado de moléculas pro-inflamatorias en sangre (reactantes de fase aguda) y un aumento en la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Más adelante nuevas observaciones fortalecieron esta hipótesis, por ejemplo en pacientes que se administraba IL-2 o INF α para el control de la hepatitis C o de tumores como el melanoma, se generaba un trastorno depresivo mayor, mientras que si previo a la inmuno terapia se daba el antidepresivo paroxetina se prevenía la caída en el estado de ánimo.

El mecanismo por el cual la inflamación genera estas alteraciones es aún misterioso, sin embargo varias hipótesis han surgido, entre las más importantes está el hecho de que la estimulación con citocinas hace que los macrófagos periféricos, y las células de la microglia en el cerebro captan todo el triptófano posible y lo metabolizan hacia un producto llamado kinurenina, esto tiene 2 consecuencias importantes, la primera es que con estimulación suficiente el triptófano se agota y ya no puede ser utilizado para sintetizar serotonina, generando una depleción de la misma; en segundo lugar la kinurenina bloquea la liberación o la acción de otros neurotransmisores, principalmente de glutamato y dopamina, generando las diversas alteraciones cerebrales.

Otros mecanismos propuestos son la hiperactividad hipotálamo-hipófisis-suprarrenal que genera un exceso de CRH y glucocorticoides, conocidos ya como factores que alteran el cerebro y pueden causar depresión y psicosis, la inflamación también inactiva al cofactor tetrahidrobiopterina, indispensable en la síntesis de serotonina, melatonina, dopamina, noradrenalina y óxido nítrico.

Estos descubrimientos tienen implicaciones muy importantes, siendo una de las más importantes el efecto que podrían tener sobre la terapéutica de los trastornos depresivos mayores que no responden a tratamiento, en éste sentido se ha demostrado que al menos el subgrupo de pacientes con depresión, que presentan marcadores inflamatorios elevados, pueden tener una mejoría al agregarle al tratamiento antiinflamatorios como la aspirina o los inhibidores de la COX 2 como el celecoxib, en ocasiones incluso permite disminuir la dosis de antidepresivos, también se han usado con éxito anticuerpos que bloquean citocinas proinflamatorias, como el etanercept.

De manera que la investigación en las interacciones entre el sistema inmunológico y el cerebro ofrecen una luz de esperanza para aquellas personas con depresión, además ofrece posibilidades en otras enfermedades mentales, habiendo encontrado hallazgos increíbles en enfermedades como la ansiedad, la esquizofrenia y le autismo, los cuales los cubriremos en artículos futuros.

Y no olvides revisar también la información del terrible trastorno de ansiedad: Trastornos de ansiedad o para saber más sobre la depresión: El trastorno depresivo mayor, buscando el origen de ésta enfermedad.

Marco

 

OMS depresión: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/

Dantzer, R., Connor, J. C. O., Freund, G. G., Johnson, R. W., & Kelley, K. W. (2010). NIH Public Access, 9(1), 46–56. http://doi.org/10.1038/nrn2297.From

Smith RS. The macrophage theory of depression. Med Hypotheses 1991;35:298–306. [PubMed: 1943879]

Berk, M., Dean, O., Drexhage, H., McNeil, J. J., Moylan, S., O’Neil, A., … Maes, M. (2013). Aspirin: a review of its neurobiological properties and therapeutic potential for mental illness. BMC Medicine, 11(1), 74. http://doi.org/10.1186/1741-7015-11-74

Muller N, et al. The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression: results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine. Mol Psychiatry 2006;11:680–684. [PubMed: 16491133]

Tyring S, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet 2006;367:29–35. [PubMed: 16399150]

 

 

 

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