Anticuerpos anti-NGF para el tratamiento del dolor

 

El factor de crecimiento nervioso NGF por sus siglas en inglés es una proteína que fue descubierta en 1950 por la científica italiana Rita Levi Montalcini, ganadora del premio Nobel de Medicina por este descubrimiento.
El NGF es un factor neurotrófico, participa en el crecimiento y diferenciación del tejido nervioso. Tiene un papel especialmente importante durante el neurodesarrollo. Además de sus funciones neurotróficas, el NGF participa en la fisiología de distintos procesos neurofisiológicos, entre ellos en el dolor.

En la actualidad se considera que el futuro del tratamiento de distintas enfermedades puede recaer en una visión denominada: tratamientos basados en mecanismos. Esta forma de diseñar medicamentos se fundamenta en conocer, a profundidad, la fisiopatología de la enfermedad que se quiere tratar. Y posteriormente, desarrollar fármacos específicos que intervengan en puntos clave del desarrollo de dicha enfermedad. A pesar de sonar lógico, la terapéutica no siempre ha sido así. Por ejemplo, los salicilatos y los opioides se usaron durante más de un siglo, sin saber dónde y cómo actuaban.

Tomando en cuenta lo anterior, distintas líneas de investigación han demostrado que el NGF juega un papel importante en el dolor inflamatorio y el dolor neuropático. Por ejemplo, los niveles de NGF aumentan en pacientes con dolor crónico causado por distintas enfermedades (entre ellas: osteoartritis, dolor oncológico y neuropatía diabética). También, en investigación básica, con el uso de animales de experimentación, se comprobó que el NGF participa en los procesos de sensibilización periférica, la cual produce los datos clínicos alodinia e hiperalgesia.

¿Cómo actúa el NGF en el dolor?

En un área del cuerpo con dolor de tipo inflamatorio las células que rodean al tejido nervioso secretan NGF en respuesta a las moléculas proinflamatorias del medio. El NGF secretado actúa sobre las terminaciones nerviosas periféricas, especialmente activa a las fibras A-delta y C, las cuales son encargadas de transmitir los potenciales de acción evocados por estímulos dolorosos.

La fisiopatología de la sensibilización producida por NGF es compleja. El NGF se une a su receptor denominado TrkA. El complejo formado por la unión del ligando con receptor (NGF-receptor) es transportado desde la terminación nerviosa periférica hasta el cuerpo neuronal de la misma, el cual está presente en los ganglios de la raíz dorsal. En este sitio el complejo NGF-receptor induce cambios en la expresión de distintos genes que codifican proteínas involucradas en la percepción del dolor. Por ejemplo, aumenta la expresión de receptores en las terminaciones nerviosas que son activados por estímulos nociceptivos (dolorosos), lo que facilita la percepción de dolor. Por otra parte, aumenta la síntesis de moléculas neurotransmisoras que facilitan la amplificación de la sensación dolorosa a nivel de la médula espinal.

En el dolor neuropático el NGF participa en la formación de los neuromas. Los neuromas son porciones del nervio que se encuentran dañadas y presentan actividad ectópica espontánea. La actividad de los neuromas está relacionada directamente a la aparición e intensidad del dolor neuropático.

Por último, el NGF no solo actúa en el sistema nervioso. Se demostró que los mastocitos tienen receptores TrkA y que al unirse el NGF a ellos produce la liberación de múltiples moléculas proinflamatorias, que a su vez activan a las fibras que transmiten la sensación de dolor.

Anticuerpos anti-NGF como analgésicos.

Tomando en cuenta lo anterior, se intuye que al inhibir la señalización del NGF se produciría un efecto analgésico. Para inhibir la señalización tenemos 2 posibilidades principales. La primera es secuestrar al NGF, por ejemplo a través de anticuerpos monoclonales dirigidos contra esta proteína. La segunda es inhibir la señalización bloqueando la unión del NGF con el receptor TrkA, por ejemplo a través de antagonistas. En este resumen abordamos la primera de estas dos posibilidades.

Múltiples publicaciones de ciencia básica muestran que el uso de anticuerpos dirigidos contra el NGF produce analgesia. Estas primeras investigaciones se remontan a los últimos años de la década de los 90s y continúan en la actualidad.

En este momento, 3 anticuerpos monoclonales producidos por 3 empresas farmacéuticas diferentes lideran las investigaciones clínicas. Los primeros ensayos fase 1 fueron publicados en el 2005 con resultados prometedores. Sin embargo, la investigación en anticuerpos anti-NGF sufrió un revés durante las siguientes fases. En el 2010, mientras se llevaban a cabo los ensayos fase 2 y 3, la agencia estadounidense FDA, pausó la investigación clínica de anticuerpos monoclonales anti NGF por el reporte de casos de rápida progresión de osteoartrosis y de osteonecrosis, presuntamente provocados por estos anticuerpos. Las distintas farmacéuticas involucradas formaron comités multidisciplinarios para investigar la posibilidad de causalidad del medicamento. Del total de casos de rápida progresión de osteoartrosis y osteonecrosis solo una fracción fue atribuida directamente al fármaco. Por el momento se desconocen las causas de este particular y raro efecto adverso; aunque existen publicaciones que establecen que el consumo crónico de analgésicos antiinflamatorios no esteroideos y la presencia de patología subcondral preexistente son factores de riesgo para presentar los efectos adversos antes mencionados.

En el 2013 la FDA realizó un anuncio del levantamiento de la pausa, con la finalidad de continuar la investigación de los anticuerpos anti NGF en el tratamiento del dolor. Adicionalmente se establecieron nuevas recomendaciones de monitorización y dosificación de los pacientes para aumentar la seguridad durante las fases clínicas. A pesar de estos eventos el consenso de distintos estudios es que los anticuerpos anti-NGF tienen un perfil de seguridad adecuado.

El potencial terapéutico de los anticuerpos anti NGF se ha demostrado para distintos tipos de dolor. Entre ellos, existe amplia evidencia de su potencial en osteoartritis, lumbalgia crónica y neuropatía diabética. Otras entidades que hasta el momento han sido menos estudiadas, pero que cuentan con evidencia favorable son el dolor óseo por cáncer y dolor visceral (específicamente mujeres con síndrome de vejiga dolorosa).

Actualmente 3 empresas farmacéuticas poseen programas avanzados de investigación clínica de anticuerpos anti-NGF y otras tantas tienen programas en fases de desarrollo. Los beneficios totales y riesgos posibles de los pacientes se continúan investigando.
Sin embargo, el potencial terapéutico y benéfico es importante por la gran población de pacientes que presentan dolor. Por otra parte, el potencial económico de esta familia de fármacos es notable, distintas fuentes calculan que esta familia podría generar ventas que superen los 5 mil millones de dólares en el 2023.

Por el momento, solo nos queda esperar. Sin embargo, es muy importante conocer los medicamentos que quizá, en algunos años, se encuentren dentro de nuestro repertorio terapéutico habitual.

Fuentes:

Schnitzer TJ, Marks JA. A systematic review of the efficacy and general safety of antibodies to NGF in the treatment of OA of the hip or knee. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Jan;23 Suppl 1:S8-17. doi: 10.1016/j.joca.2014.10.003.

Hochberg MC. Serious joint-related adverse events in randomized controlled trials of anti-nerve growth factor monoclonal antibodies. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Jan;23 Suppl 1:S18-21. doi: 10.1016/j.joca.2014.10.005.

Mullard A. Drug developers reboot anti-NGF pain programmes. Nat Rev Drug Discov. 2015 May;14(5):297-8. doi: 10.1038/nrd4612.

Chang DS, Hsu E, Hottinger DG, Cohen SP. Anti-nerve growth factor in pain management: current evidence. J Pain Res. 2016 Jun 8;9:373-83. doi: 10.2147/JPR.S89061. eCollection 2016.

Bannister K, Kucharczyk M, Dickenson AH. Hopes for the Future of Pain Control. Pain Ther. 2017 May 23. doi: 10.1007/s40122-017-0073-6. [Epub ahead of print]

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