Un medicamento para la diabetes para tratar a pacientes con enfermedad de Parkinson.

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La enfermedad de Parkinson es la segunda condición neurodegenerativa más común, superada únicamente por la enfermedad de Alzheimer. Los pacientes con esta enfermedad padecen una serie de síntomas complejos que disminuyen de manera importante su calidad de vida. El cuadro clínico típico incluye al característico temblor en reposo, rigidez, lentitud de los movimientos y problemas con la marcha. Aunque una plétora diferente de signos y síntomas pueden presentarse en casos avanzados o atípicos de la enfermedad.

Tras décadas de investigación sobre los mecanismos fisiopatológicos que conducen al desarrollo de la enfermedad parece que se obtienen cada vez más preguntas que respuestas. Es bien conocido que el daño clave se manifiesta en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra. Estas neuronas suministran dopamina a distintas áreas de los ganglios basales regulando así el movimiento. ¿Qué produce el daño a esta población neuronal? Con esta pregunta se complica la historia, en realidad no se conoce a ciencia cierta el porqué del daño, aunque, la mayoría de estudios apuntan a un rol protagónico de la proteína alfa-sinucleína.

Habiendo escrito esto, como suele suceder en la ciencia biomédica se están buscando otras vías, quizá menos específicas, que participen en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. Una de ellas es la inadecuada señalización de la insulina, como la que se presenta en los pacientes con diabetes. Se ha reportado que esta vía participa en la degradación de la alfa-sinucleína, en la protección mitocondrial (importantemente afectada en la enfermedad de Parkinson), en la regulación de la respuesta inflamatoria del sistema nervioso y en general en proveer neuroprotección.

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una incretina que participa en el metabolismo de la glucosa y activa vías de señalización similares a las activadas por la insulina a partir de la unión con su receptor GLP-1R. El compartir vías de señalización con la insulina hace que tenga resultados similares en el tejido nervioso proveyendo neuroprotección, crecimiento y desarrollo neuronal y disminuyendo el estrés oxidativo y la inflamación.

Actualmente el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es relativamente limitado y en general únicamente sintomático, habiendo pocos reportes de medicamentos que parezcan modificar el curso de la enfermedad. Además el mismo tratamiento sintomático, basado ampliamente en el uso de levodopa o coadyuvantes de la misma, está lejos de ser perfecto. Durante el tratamiento los pacientes cursan con períodos de control adecuado de los síntomas (comúnmente referidos como episodios “On”) intercalados con períodos que a pesar del tratamiento son manifestados los síntomas (episofios “Off”).

Entonces, ¿cómo un medicamento para la diabetes ayuda en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson?

Tomando en cuenta los antecedentes que he descrito brevemente distintos centros de investigación demostraron que el uso de fármacos agonistas del GLP-1,  es decir medicamentos que activan al GLP-1R, ayudaban a mitigar el daño neuronal y la sintomatología en modelos animales de la enfermedad de Parkinson. Al estar ya aprobado el uso de estos medicamentos en humanos, fue relativamente sencillo escalar estos hallazgos a los seres humanos como explico a continuación.

Este mes fueron publicados los resultados de un ensayo clínico controlado en la prestigiosa revista médica “The Lancet” llevado a cabo por un grupo de médicos e investigadores británicos.  En este ensayo se describe que el uso de un agonista GLP-1 administrado vía subcutánea una vez por semana por 48 semanas disminuye los síntomas motores de pacientes con enfermedad de Parkinson durante los episodios “Off”. De manera muy interesante los efectos benéficos del tratamiento persistieron 12 semanas después de que fue suspendido el uso del agonista GLP-1, sugiriendo que quizá actúe como un modificador del curso de la enfermedad.

A pesar de los resultados positivos obtenidos los autores del estudio son cautos con sus conclusiones. En primer lugar no se encontraron beneficios en la sintomatología en etapa “On” ni en otras variables estudiadas. Además, a pesar de ser un ensayo clínico con un diseño adecuado la población de pacientes fue pequeña (68 pacientes). Por lo que recomiendan hacer ensayos clínicos multicéntricos con cohortes mayores para conocer a más detalle el efecto benéfico de los agonistas GLP-1 en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y corroborar si en verdad es un medicamento modificador de la historia natural de la enfermedad.

Esta clase de ensayos clínicos son muy interesantes pues ofrecen ampliar el abanico de tratamientos de enfermedades complejas por la vía rápida ya que los medicamentos ya están aprobados para el uso en humanos. Además de que aprovechan distintas vías fisiopatológicas de la misma enfermedad para provocar un efecto terapéutico quizá inesperado.

Alfredo Manzano

Referencia:

Athauda D, Maclagan K, Skene SS, et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Aug 3. pii: S0140-6736(17)31585-4. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31585-4. [Epub ahead of print]

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