El éxito de la terapia génica en la adrenoleucodistrofia. “Un nuevo milagro para Lorenzo”.

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En 1992 se estrenó la película “Un milagro para Lorenzo” (“Lorenzo’s oil” es el título original en inglés). Basada en una historia real, esta conmovedora película muestra la historia de Lorenzo, un simpático niño con una vida completamente normal que comienza a tener signos y síntomas neurológicos perturbadores. Problemas de audición, debilidad, deterioro cognitivo y parálisis son algunos de los datos que de manera progresiva va presentando Lorenzo. ¿El diagnóstico de sus extraña sintomatología? Una enfermedad hereditaria poco común llamada adrenoleucodistrofia.

La trama de la película es simplemente inspiradora y heroica. Cuenta cómo los padres de Lorenzo enfrentan el diagnóstico de una enfermedad incurable, intratable y rápidamente mortal. A pesar de carecer de entrenamiento médico se niegan a resignarse y estudian arduamente la enfermedad, buscan a los expertos de la misma, organizan congresos para impulsar a los científicos y finalmente, con poca ayuda de estos últimos, proponen un potencial tratamiento, “el aceite de Lorenzo”, el milagro que buscaban…

La película está basada en una historia real, pero la palabra clave es basada, todos sabemos que, por decir lo menos, la perspectiva de Hollywood no siempre es fiel a la realidad. ¿Funciona realmente el aceite de Lorenzo? Es un tema que todavía genera debate, de hecho la FDA nunca lo aprobó como tratamiento, sin embargo múltiples estudios reportan que puede ser funcional en algunos pacientes que no han desarrollado síntomas de la enfermedad, es decir es un tratamiento preventivo y efectivo solo para algunos pacientes. A pesar de su variable eficacia el tratamiento permitió que Lorenzo superara con creces la expectativa de vida que le habían pronosticado, falleció en el 2008, ¡a la edad de 30 años! Aunque desde su diagnóstico vivió con un déficit neurológico importante y nunca revirtió su sintomatología.

Para entender cómo se trata esta enfermedad comencemos explorando por qué se produce.
La adrenoleucodistrofia es una enfermedad particularmente cruenta, produce desmielinización rápidamente progresiva que se manifiesta con déficit neurológico importante. Si no es tratada, produce la muerte alrededor de 2 años después de iniciados los síntomas.

¿A qué se debe la desmielinización? Los pacientes con adrenoleucodistrofia tienen mutaciones en el gen ABCD1, este gen participa en la adecuada función de un orgánulo celular llamado peroxisoma. Los peroxisomas tienen muchas funciones, una de ellas es cortar unas sustancias denominadas ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML). ¿Por qué? Pues resulta que los AGCML son verdaderamente tóxicos, especialmente cuando se encuentran en niveles elevados. Para una adecuada comunicación entre las neuronas necesitamos cables (axones) con buenos aislantes (mielina). Los ácidos grasos son componentes fundamentales de la mielina. En la adrenoleucodistrofia se produce una acumulación anormal de AGCML en las vainas de mielina, al ser elementos tóxicos las células inmunes y la glía intentan destruirlos produciendo inflamación en el tejido nervioso y un daño importante a la misma mielina con la consecuente falla en la comunicación neuronal.

El aceite de Lorenzo lo que hace es reducir la formación de los AGCML por una suerte de equilibrio entre su producción y la ingesta en la dieta de ciertos tipos de ácidos grasos. Sin embargo el problema es evidente, la mutación sigue ahí. No importa cuánto aceite ingiera el paciente los AGCML remanentes producirán un daño. Por esto hasta ahora el único tratamiento completamente aceptado y avalado para detener la enfermedad no era el aceite de Lorenzo, sino el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Este tratamiento se usa para múltiples enfermedades, en este caso el procedimiento consiste en extraer células madre hematopoyéticas de un donador (generalmente de la sangre o la médula ósea) para administrarlas al afectado con adrenoleucodistrofia. Las nuevas células no tienen la mutación del gen ABCD1, por lo que pueden metabolizar de manera adecuada a los AGCML. El tratamiento tiene varias limitantes, pero la más importante de ellas es la alta incidencia de efectos adversos, tiene una mortalidad de 20% en niños y 40% en adultos aproximadamente. Además, el conseguir a un donador adecuado puede ser sumamente complicado y muchas veces simplemente es imposible encontrar a un donador con una compatibilidad completa, retrasando así el tratamiento.

 

¿Qué hacer para disminuir el riesgo del tratamiento?  

Un estudio recién publicado en la revista NEJM explora el tratamiento con terapia génica en pacientes con adrenoleucodistrofia. Este estudio es parte de una serie de ensayos clínicos extraordinariamente novedosos con el uso de terapia génica e involucra a algunos de los mejores centros hospitalarios del mundo, en este caso el Massachusetts General Hospital, la Harvard Medical School y el Dana-Farber Cancer Institute.

El trabajo recibió el nombre de estudio STARBEAM, en él se analiza la eficacia del trasplante autógeno de células transfectadas con un lentivirus portador de copias adecuadas del gen ABCD1. ¿Parece incompresible? Vamos por partes. El hecho de que sea un trasplante autógeno implica que las células madre hematopoyéticas provienen del mismo paciente, ahorrando así la complicada necesidad de buscar a un donador adecuado y reduciendo importantemente la posibilidad de muchos de los efectos adversos (rechazo del trasplante) y con ello la mortalidad. Las células obtenidas del paciente son modificadas genéticamente con la ayuda de un lentivirus (un tipo de virus) que posee la secuencia adecuada del gen ABCD1. Una vez genéticamente modificadas, estás células se vuelven a administrar al paciente para realizar su función normal. En otras palabras, son las mismas células originales del paciente pero ahora si pueden degradar los AGCML. Este novedosísimo tratamiento fue creado por la empresa farmacéutica bluebird bio.

 

Los resultados…   

17 pacientes ingresaron al estudio, 15 de ellos alcanzaron la meta primaria del estudio que fue definida como permanecer vivo sin discapacidades mayores 24 meses posteriores al inicio del tratamiento. 2 de los pacientes fallecieron por causas independientes al tratamiento. De los que alcanzaron la meta primaria, 14 no desarrollaron síntomas y 12 de ellos dejaron de tener progresión de la desmielinización evaluada mediante resonancia magnética. No hay que perder el contexto al evaluar los datos, hasta hace unas décadas la mayoría de los pacientes morían a los 2 años de diagnosticada la enfermedad, ahora ¡82% de los pacientes no tenían síntomas!

Son pocos pacientes, pero no es un estudio intrascendente. Quizá una revolución médica está entrando discretamente a través de la puerta de una enfermedad extremadamente inusual. No es poca cosa poder modificar genéticamente una célula madre y reinsertarla en el cuerpo para detener una aparatosa enfermedad sin aparentes efectos adversos. Claro que hay que ser precavidos, es poco el tiempo que ha pasado y desconocemos los efectos a largo plazo que tendrá este tratamiento; de hecho los pacientes serán evaluados por 13 años. Sin embargo este tratamiento ya es un parteaguas en la terapia médica, muy probablemente la primera terapia génica en obtener la aprobación de la FDA. Quizá sea este el milagro que la familia de Lorenzo buscaba…

Alfredo Manzano

 

Referencias:

Moser HW, Raymond GV, Lu SE, Muenz LR, Moser AB, et al. Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzo’s oil. Arch Neurol. 2005 Jul;62(7):1073-80.

Lerner BH. Complicated lessons: Lorenzo Odone and medical miracles. Lancet. 2009 Mar 14;373(9667):888-9.

Eichler F, Duncan C, Musolino PL, Orchard PJ, De Oliveira S, et al.Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17):1630-1638. doi: 10.1056/NEJMoa1700554. Epub 2017 Oct 4.

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