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Metástasis

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El ciclo natural de eventos en la vida de básicamente cualquier ser biológico que existe en la Tierra se nos ha sido enseñado desde la educación primaria: nacer, crecer, reproducirse, y eventualmente morir. De esta misma forma, todas y cada una de las células del cuerpo, al menos durante nuestra vida, cursan éste mismo camino predeterminado por la naturaleza. Algunas de las células tienen una división celular tan lenta que el hecho de que mueran un gran conjunto de ellas puede traer como repercusión la disfunción o muerte del órgano al que pertenecen. Tal es el caso de los Eventos Vasculares Cerebrales (mejor conocidos como infartos o hemorragias cerebrales), o los Infartos Agudos de Miocardio (IAM) donde la obstrucción del flujo sanguíneo tiene como repercusión la muerte celular y tisular del cerebro o corazón respectivamente, con la consecutiva disfunción orgánica y en ocasiones letal consecuencia para quien lo padece. Esto sucede porque células cardiacas y las neuronas tienen una división celular tan lenta y mínima, que es virtualmente inexistente.

La muerte es un proceso normal en la naturaleza de todos los seres vivos; en palabras de Steve Jobs: es la forma en la que la naturaleza despeja lo “viejo” para dar entrada a lo “nuevo”. El claro ejemplo es la piel, la cual recambiamos celularmente por completo en un periodo aproximado de 14-20 días. La muerte celular (o más bien, la ausencia de ella) es en sí, una de las anomalías celulares y moleculares más importantes para la génesis y continuidad de lo que es y representa el cáncer, así como su repercusión más importante y temida, la metástasis.

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Cáncer, proveniente del latín que significa “cangrejo” el cuál por alguna razón no bien dilucidada, se acuñó para determinar la presencia de un síndrome biológico en el cual la reproducción o división celular se encuentra ilimitada al punto que el crecimiento celular de un tejido genera un conglomerado celular denominado tumores=masa, ocasionada por alteraciones genéticas y moleculares, donde la muerte celular no ocurre, dándole  la capacidad al nuevo tejido (patológico), de reproducirse para posteriormente ser propagada por el cuerpo de forma local (tejidos vecinos=invasión) o de forma lejana (metástasis a distancia). De hecho, como generalidad la diferencia entre los términos “tumor benigno” y “tumor maligno” se confiere a la capacidad del tejido nuevo de diseminarse, aunque suena razonable mencionar que existen tumores benignos con comportamiento maligno debido a las repercusiones en cuanto a mortalidad respecta.

La enfermedad y sus consecuencias constituyen uno de los mayores retos del siglo XXI debido a la importante mejoría de la sobrevida del hombre en la Tierra: en la era pre-antibiótica el hombre moría por infecciones y ahora que hemos desarrollado medicamentos para prevenir esas muertes, el cáncer ha tomado un lugar importante dentro de las estadísticas. Las repercusiones del cáncer son apreciables desde cualquier punto de vista que se le estudie: psicológicamente, trae una fuerte carga emocional para aquellos que la padecen y quienes los rodean y con justa razón, farmacológicamente, los medicamentos utilizados para su tratamiento, históricamente enferman más de lo que curan e incluso las cirugías que se realizan para controlar la enfermedad llegan a la mutilación de extremidades y órganos con el fin de mantener la vida por sobre la función. Acorde a información de la OMS de 2015, fue la 5ta causa de muerte más frecuente en el mundo, lo cual conlleva a gigantescos cambios en la utilización de recursos económicos; a nivel familiar, el tratamiento de una persona con cáncer, puede llevar a la quiebra de una familia entera.

Dentro de los siguientes (breves) párrafos señalaremos las teorías mejor aceptadas para la génesis de la metástasis y los nombres de los médicos ilustres que dilucidaron mediante plena observación y análisis profundo, incluso para las limitadas circunstancias tecnológicas por los tiempos en los que vivieron:

Metástasis del griego meta=después/adyacente y stasis=estar se piensa fue acuñado por Joseph Récamier quien en vida fue un destacado ginecólogo francés, al que se le otorga fama por ciertos procedimientos que hoy son la base de la exploración física ginecológica como lo es el espejo vaginal y procedimientos como la histerectomía (resección del útero) como tratamiento del cáncer cervicouterino. En su publicación Recherches sur le traitement du cancerutilizó el término metástasis como la propagación del tumor por primera vez.

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Rudolf Virchow:

Famoso médico que en la actualidad reconocemos por la triada clásica de tromboembolia venosa (estasis sanguínea, daño endotelial y estado de hipercoagulabilidad). Siendo él, un ávido estudioso de la vasculatura, su anatomía y patología (considerado el padre de la Patología Moderna lo cual a grandes rasgos es el estudio microscópico de las enfermedades), acuñó la idea, analógicamente a la patología vascular, que el tumor principal se fragmentaba y formaba “micro-embolismos” celulares que viajaban por la vasculatura para alojarse en otro tejido. Teoría adecuada, aunque no del todo íntegra. El día de hoy le recordamos utilizando el epónimo “ganglio de Virchow” en honor a su descripción acerca de una masa ganglionar que crece por arriba de la clavícula izquierda, la cual es una metástasis que ha viajado a través de la vasculatura linfática en caso de tumores gastrointestinales o intrabdominales.

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Stephen Paget:

Médico cirujano inglés, hijo del famoso patólogo James Paget.

En su artículo “The distribution of secondary growths in cancer of the breasts” publicado en la revista médica “The Lancet” estudió a 735 pacientes que fallecieron por cáncer de mama. Desarrolla la teoría de que las metástasis no necesariamente ocurren por mecanismos mecánicos-vasculares y que en definitiva no ocurren por azar utilizando de forma brillante la analogía “Semilla y Tierra”  donde hace alusión a que no todas las semillas de frutos pueden crecer en cualquier tierra, sino que ésta debe de estar “capacitada” o bien, “tratada” para el adecuado desarrollo de la misma. Mediante la observación de aquellas mujeres que fallecieron por cáncer de mama con “crecimientos secundarios”, determinó los sitios más frecuentes de diseminación: “ovario, hueso, cerebro, pulmón”, tejidos que, siguiendo la analogía previamente descrita, son adecuados para el desarrollo y crecimiento de la metástasis del cáncer de mama.

El ejemplo claro de esto es el cáncer de próstata que hace metástasis de forma predilecta a los huesos, teniendo una importante afinidad por la columna vertebral.

Como ejemplo gráfico, en esta fotografía se aprecia una Tomografía Axial Computada (TAC) en corte sagital, de un paciente de >90 años quien hace más de 40 años había sido operado con resección “parcial” de la próstata por cáncer de dicha glándula. En esta ocasión, fue llevado por sus familiares al servicio de urgencias debido a un declinamiento del estado mental y dolor de espalda. Además de apreciar la afección de básicamente todas y cada una de las vértebras por metástasis, se observa la inclusión de las costillas del paciente con focos metastásicos demostrando la predisposición del cáncer de próstata hacia los huesos. No hubo hallazgos de crecimientos metastásicos en demás órganos por este estudio.

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Paget, a pesar de “retar” la teoría y analogía vascular de Virchow, la apoya de cierta forma, ya que, al estudiar a profundidad la anatomía vascular de la glándula mamaria logró determinar que su principal mecanismo de diseminación era por vía linfática.  Hoy, esa información se utiliza en cirugía oncológica de todo el mundo y se denomina “Ganglio centinela”, momento de la cirugía de cáncer de mama en la que todo se detiene para determinar la profundidad y el grado necesario de resección de los ganglios y vasculatura linfática de la axila que la paciente va a requerir en caso de que el primer ganglio axilar (hacia donde drena la mama) se encuentra microscópicamente afectado o no por el cáncer primario de mama.

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James Ewing:

Médico patólogo inglés quien en vida desarrollo importantes estudios acerca de los tumores incluyendo el descubrimiento del Endotelioma Difuso mejor conocido como Sarcoma de Ewing en su honor. Tal fue su pasión por el tema que fue uno de los fundadores de American Society for the Control of Cancer que actualmente se conoce como American Cancer Society, uno de las organizaciones sin fines de lucro más importantes de la actualidad en cuanto a investigación de cáncer respecta.

Ewing, refutó la teoría de la “Semilla y la Tierra” mencionando y demostrando mediante estudios histopatológicos (microscópicos) y anatómicos que las metástasis se diseminan únicamente por la vasculatura tanto linfática, arterial y venosa y que al ser tejido que se encuentran en todo el cuerpo, le otorga la virtual capacidad al cáncer de crecer de forma aleatoria en cualquier tejido proximal o distal al sitio del tumor primario. Al describir una teoría meramente “vascular”, hizo énfasis en la necesidad de la generación de nuevos vasos sanguíneos para la adecuada nutrición y supervivencia del tumor primario, determinando de esa forma que los tejidos neoplásicos presentan actividad metabólica superior a la de los tejidos sanos.

De nueva cuenta, una teoría demostrable ya que el cáncer de mama, como se mencionó previamente, tiene como principal forma de diseminación la vía linfática, pero también tiene la capacidad de diseminarse por vía hematógena (arterias y venas) generando metástasis en tejidos y órganos más lejanos que los vasos axilares como lo son el cerebro, pulmón y ovarios.

Isaiah J. Fidler:

Integra todas las teorías previamente mencionadas, generando una serie de pasos secuenciales además de ahondar en los mecanismos moleculares por los cuales el cáncer puede diseminarse. Es, hoy en día, la teoría mejor aceptada.

Pasos secuenciales:

  1. Crecimiento del tumor primario
    1. Inicia con la mutación de algún gen de división celular con el subsecuente crecimiento de una masa conformada de células usualmente clonales, lo cual significa que son genéticamente idénticas. Una célula al desarrollar una mutación de su ciclo celular y dividirse, perpetúa el crecimiento de células enfermas.
  2. Angiogénesis (Creación de nuevos vasos sanguíneos)
    1. Parte de la teoría de Ewing; es la necesidad de nutrición del tejido para su supervivencia, crecimiento y posterior viaje de forma vascular. Este es un paso vital ya que actualmente se encuentran medicamentos como Bevacizumab el cual es un anticuerpo monoclonal que interrumpe la función del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF) para la angiogénesis con la meta que el tejido canceroso se “desnutra” y muera de forma selectiva.
  3. Transición de la celularidad epitelial a mesenquimatoso
    1. Transformación de las células cancerosas a un comportamiento “móvil”, semejante a los fibroblastos. Esto es, tejido y celularidad no motora adquieren una nueva función para movilizarse.
  4. Invasión
    1. Células se mueven hacia la pared de los vasos sanguíneos, adosándose a ella hasta que las condiciones permitan la entrada al torrente sanguíneo.
  5. Intravasación
    1. Las células cancerosas entran al torrente circulatorio
  6. Supervivencia endovascular
    1. Las células cancerígenas viajan tanto en émbolos como solitarias. El hecho de viajar de forma solitaria las predispone a ser detectadas por el sistema inmunológico de la persona, especialmente mediante los Linfocitos CD8 también llamados citotóxicos que al momento de detectar algo “ajeno” o que no asemeja normalidad del sistema al que pertenecen, destruye la célula. Otro punto importante es la importancia de la turbulencia sanguínea; todas aquellas células que viajan por la sangre tienen las características necesarias estructuralmente en su citoesqueleto para poder viajar por la misma. Las células cancerígenas carecen en su mayoría de una estructura “saludable” lo genera el cuestionamiento de cómo es que logran sobrevivir.
  7. Extravasación:
    1. Salida de las células de los vasos sanguíneos hacia tejidos de una forma semejante a la que entraron, invadiendo la pared vascular.
  8. Crecimiento de un tumor secundario (Metástasis)

Las células entran en un ciclo de “sueño” (quiescente) hasta que por alguna razón comienzan a proliferar y generar masas secundarias que den alguna clínica (signos o síntomas) asociados a su crecimiento; dependiendo el sitio donde crezcan será la clínica vista en nuestros pacientes. Por ejemplo, en el pulmón: dificultad para respirar, dolor en el tórax, tos con sangre; en el hígado inicialmente la alteración de las pruebas de funcionamiento hepático y en últimas instancias la insuficiencia hepática. En muchas ocasiones el crecimiento de una masa genera clínica únicamente asociada al crecimiento (alteraciones mecánicas), por ejemplo, la obstrucción de tractos normales del cuerpo como lo son el intestino (obstrucción intestinal), esófago (la dificultad o dolor al deglutir/comer), o como en el caso de la vena cava superior, generando un síndrome de estasis vascular de todos los tejidos que la vena drena hacia el corazón: cabeza y miembros superiores; en caso de que suceda en el cerebro, una gran gama de sintomatología: crisis convulsivas, debilidad de alguna extremidad o insensibilidad de algún parte del cuerpo.

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Sin duda, el cáncer es el tema con mayor investigación en el mundo. Actualmente, ya se realizan paneles moleculares para detectar alteraciones genéticas con las que se determinan la sensibilidad de los tumores a medicamentos altamente selectivos que han demostrado prolongar la vida de quien padece cáncer y sobre todo mejorar la calidad de vida. El premio Nobel 2018 en Fisiología y Medicina fue otorgado a James P. Allison y Tasuku Honjo. Allison, desarrolló un anticuerpo contra CTLA-4, una proteína que “detiene” al sistema inmunitario de destruir células cancerosas; de forma paralela Honjo, investigó la proteína PD-1, que de igual forma, detiene el proceso de destrucción de células cancerosas por el sistema inmunitario. De tal manera que al “eliminar” esas proteínas frenadoras, se acelera el proceso destructivo de las células tumorales por el propio sistema inmunitario sin la necesidad de “quimioterapia” como tal. Ambos mecanismos inmunitarios ya se utilizan en la actualidad como terapia en diferentes tipos de cáncer con resultados prometedores.


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Sobre el autor

Rodrigo Sánchez Magallán González. Egresado de la Universidad La Salle. Médico residente del primer año de Medicina Interna. Dentro de ella, tiene un particular interés en: Infectología, Oncología y Hematología.

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