Introducción
La Enfermedad de Parkinson (EP), es el segundo de los trastornos neurodegenerativos más importantes a nivel mundial, con una incidencia entre 4.1-4.6 millones de personas mayores de 50 años y se estima que en los próximos 10 años, esta cifra se duplicará debido al aumento en la expectativa de vida poblacional. En nuestro país no se cuenta con un registro estadístico de la enfermedad, sin embargo, se estima que existen entre 40-50 casos por cada 100,000 habitantes. La etiología de la enfermedad no ha sido bien esclarecida, teniendo un origen idiopático hasta en un 90% de los casos y una base genética tan solo en el 10%.
Las manifestaciones motoras de la enfermedad incluyen, hipofonía, micrografia, rigidez, enlentecimiento de los movimientos y dificultad para la deambulación, con pasos cortos, congelamientos y alteración en el balance postural, así como temblor en reposo, siendo este uno de los síntomas característicos. Las complicaciones asociadas a esta enfermedad se traducen en la limitación y posterior imposibilidad en la movilidad e independencia de quien la padece, en conjunto con síntomas no motores asociados a la enfermedad, como alteraciones del sueño, gastrointestinales, cognición y de la conducta, que pueden presentarse, incluso años antes de las manifestaciones motoras de la enfermedad, teniendo un curso crónico y progresivo, afectando sustancialmente la calidad de vida de los enfermos, con el mismo grado de impacto en sus familiares y/o cuidadores.
Fisiopatología del temblor
Debido a que la EP involucra múltiples circuitos neuronales motores y no motores en los ganglios basales, su fisiopatología representa una cuestión que no ha sido del todo resuelta. El núcleo estriado recibe las aferencias de la mayoría de las áreas corticales y las proyecta por medio de las vías intrínsecas a ambos núcleos de los ganglios basales, el globo pálido interno (GPi) y la sustancia nigra pars reticulata (SNr). Las neuronas de dichas estructuras se proyectan al núcleo motor del tálamo en la región ventral, de dónde regresan a la corteza frontal. La dopamina (DA) producida en las neuronas terminales de la sustancia nigra pars compacta (SNc) modula la actividad de las células estriatales y por lo tanto de todo el circuito.
Gracias a la Tomografía por Emisión de Positrones (PET), se ha evidenciado la deficiencia dopaminérgica en el estriado, dicha deficiencia está relacionada con la presencia del temblor en reposo, el cual es característico de la enfermedad, sin embargo, una vez establecido, el temblor no depende de la severidad de la deficiencia dopaminérgica. Existen variaciones en la presentación de la enfermedad con predominio del temblor o la variable rigido-acinética, teniendo esta una peor progresión de la enfermedad. También puede existir temblor postural y cinético e incluso, estudios han demostrado que puede presentarse en la misma frecuencia que el temblor en reposo.
Tratamiento farmacológico
Característicamente, los pacientes con EP tienen una buena respuesta al tratamiento a uno o más fármacos, que en primera línea, siguen siendo fármacos dopaminérgicos (Levodopa). Al principio de la enfermedad y con el tratamiento adecuado, hasta el 50% de la captación del fármaco se mantiene en el estriado, una vez liberada la DA en la hendidura sináptica, es llevada por transportadores específicos a las neuronas dopaminérgicas, reutilizándola en caso necesario. En este punto no se presentan los fenómenos de wearing-off (desgaste) y/o discinesias (trastorno de movimientos anormales e involuntarios). Aproximadamente a los 5 años de la enfermedad, con la progresión de la misma y a pesar del tratamiento, la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra se mantiene de forma lenta y progresiva, provocando un empeoramiento en la sintomatología de los pacientes o la presencia de los mismos antes de la siguiente dosis del fármaco (efecto de fin de dosis) lo que amerita una modificación en las dosis, llegando a necesitar hasta 4 o más dosis al día, tomar el medicamento en ayuno y otras modificaciones para intentar obtener el máximo efecto. Los fenómenos de wearing-off y discienesia se presentan hasta en el 40-50% de los pacientes a 5 años del inicio del tratamiento y en más del 60% a 10 o más años de tratamiento; en este punto la levodopa aún es útil, pero al no haber transportadores, esta se mantiene en la hendidura sináptica, provocando discinesias o es transportada por neuronas serotoninérgicas, que no pueden mantenerla en los ganglios basales, provocando el fenómeno de wearing off. Estos pacientes que mantienen una respuesta al tratamiento con levodopa son candidatos potenciales para un tratamiento quirúrgico.
Estimulación Cerebral Profunda (DBS)
Hablamos de una técnica quirúrgica útil en el tratamiento de EP, temblor esencial y distonía, dicho procedimiento involucra el uso de uno o más electrodos unidos, colocados en regiones específicas del cerebro y se activa mediante un generador de pulsos. Este sistema se constituye de tres componentes: el electrodo, la extensión y el neuroestimulador. El electrodo, un cable delgado y aislado, que se inserta a través de una pequeña abertura en el cráneo y se implanta en el cerebro, específicamente se ha implantado en dos regiones, el núcleo subtalámico (STn) y el GPi. La extensión es un cable aislado que se pasa bajo la piel del cráneo, el cuello y el hombro, conectando el electrodo al neuroestimulador. El neuroestimulador es el tercer componente y generalmente se implanta bajo la piel cerca de la clavícula, en algunos casos puede implantarse más abajo en el pecho o bajo la piel sobre el abdomen. (Figura 1)
Fig.1 Implantación del electrodo para DBS. Okun M. S. (2012) Deep-Brain Stimulation for Parkinson’s Disease. NEJM.
La estimulación tiene efectos electroquímicos y en la red neuronal, actúa en el tejido cerebral excitando fibras e inhibiendo células, con el fin de modular o interrumpir patrones de señalización neural anormal. También existe una influencia en múltiples circuitos tálamo-corticales y otras estructuras cerebrales, así como cambios en el patrón de la tasa de disparo de neuronas en los ganglios basales y en la sinapsis, desencadenando que los astrocitos circundantes liberen calcio para promover la liberación local de neurotransmisores (Figura 2). La estimulación también mejora el flujo sanguíneo y estimula la neurogénesis. Estos cambios se dan de forma acumulativa, extendiéndose a través de una larga red neuronal más allá del campo eléctrico generado por los electrodos. Sin embargo, aún no está exactamente esclarecida la forma en cómo la estimulación provoca cambios en los síntomas de la EP.
Fig. 2 Efectos locales de la DBS. Okun M. S. (2012) Deep-Brain Stimulation for Parkinson’s Disease. NEJM.
Candidatos óptimos
Desafortunadamente, no todos los pacientes son candidatos que se beneficiarían con la DBS, un paciente con EP idiopática y buena respuesta a la levodopa, pero con fluctuaciones refractarias y discinesias inducidas por el tratamiento farmacológico, sería el candidato ideal para la DBS del STn bilateral. Se ha aceptado que el mejor predictor en cuanto al beneficio de la DBS es la respuesta al tratamiento farmacológico con levodopa, ya que típicamente, los síntomas que no mejoran con la levodopa, tampoco mejorarán con la DBS.
| Criterios de inclusión |
Criterios de exclusión |
| Enfermedad de Parkinson idiopática. |
Edad ˃ 75 años |
| Síntomas menores en el periodo de efecto del medicamento (On). |
Comorbilidades severas y/o malignas que reduzcan significativamente la expectativa de vida. |
| Temblor y/o fluctuaciones motoras refractarias. |
Inmunosupresión cónica. |
| Mejoría significativa (≥30%) con levodopa. |
Atrofia cerebral claramente visible |
| Presencia de discinesias que afectan la calidad de vida |
Alteración psiquiátrica severa |
Los pacientes deben ser evaluados con una prueba de levodopa, la cual mide si existe mejoría con el fármaco y se mide con un UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) en la puntuación motora, esta prueba se realiza con un periodo previo en Off (interrupción del tratamiento farmacológico de al menos 12 hrs.) dónde se evalúan los síntomas motores de la enfermedad, posteriormente, se administra una dosis de levodopa por arriba del umbral (típicamente 1.5 veces mayor a la primer dosis de levodopa que el paciente toma por las mañanas) y se evalúan de nuevo los síntomas motores, comparándolo con la puntuación obtenida en Off. Una mejoría del 50% sería la ideal, sin embargo es bien aceptada una mejoría superior o igual al 30%. Se ha demostrado que una respuesta menor a levodopa se asocia a una disminución en la puntuación de las pruebas cognitivas aplicadas a los pacientes.
Los periodos en Off deben abarcar al menos el 25% del tiempo en que el paciente tiene actividades y debe tener una severidad de 30/108 en un UPDRS. La edad biológica también es un parámetro predictivo importante al tener una relación inversamente proporcional con la mejoría de la función motora lo que se traduce que a menor edad, mayor será la mejoría y menores los riesgos durante la cirugía. Las evaluaciones de la función cognitiva y neuropsiquiátrica son importantes en estos pacientes, ya que la demencia o alteraciones psiquiátricas como psicosis o depresión son contraindicaciones para realizar la cirugía.
Efectos posteriores
Existe una mejoría clínica significativa en los síntomas después de la cirugía sin activar el estimulador, esto debido al efecto microlesional que tiene la implementación de los electrodos, dicho efecto desaparece con el paso del tiempo. En los días y semanas siguientes deben hacerse ajustes en los parámetros del estimulador, aumentando su amplitud en paralelo con una disminución gradual en la dosis de levodopa, hasta obtener un control óptimo de los movimientos y disminuir la presencia de discinesias. Estos cambios en los parámetros deben hacerse de forma gradual y basados en la respuesta que muestre el paciente.
Los resultados obtenidos con este tratamiento han demostrado una reducción de los síntomas en periodos en off hasta del 60% y en la mayoría de los casos, una reducción en el uso de levodopa lo que conlleva a la disminución de discinesias en aproximadamente 60-80% de los casos. La mejoría en los parámetros motores del UPDRS varía entre el 37-49% (GPi/STN), con un promedio de mejoría del 41% a los 6 meses de la cirugía.
Se han reportado efectos adversos neurológicos asociados a la cirugía, en relación a la colocación del dispositivo que incluyen infección y hemorragia intracraneal, cuya tasa se encuentra entre 1.2-15.2% para infecciones y 5% para las hemorragias, dónde el 1.1% conllevó a la muerte del paciente. También se han reportado convulsiones con una incidencia del 2.4%. Los efectos asociados a la estimulación eléctrica deben corregirse ajustando la programación del estimulador. Las alteraciones neuropsiquiátricas incluyen alteraciones cognitivas, en la memoria, manía, depresión, apatía, ansiedad e ideación suicida. Debido a esto, cobra más importancia la existencia de un equipo de profesionales que esté en estrecho contacto con el paciente y su cuidador, para detectar estas alteraciones y brindar el apoyo necesario a los pacientes que lo requieran.
Conclusión
Es importante evaluar a los pacientes con EP y ofrecerles un tratamiento adecuado, el cuál brinde una mejoría sustancial. La correcta selección de candidatos a DBS debe realizarse en conjunto con las otras especialidades, ya que un error en la selección de dichos pacientes puede excluir a candidatos potenciales e incluir a pacientes que se verán pobremente beneficiados con el tratamiento. Otro punto de suma importancia es el costo de la cirugía, ya que desafortunadamente este es muy elevado y al menos en nuestro país es difícil podérselo ofrecer a todos los pacientes. Debe existir una comunicación estrecha con los pacientes y explicarles todos los pormenores de la cirugía y hacer énfasis en que la mejoría en los síntomas no es inmediata y que requiere varias consultas subsecuentes para realizar los ajustes en el estimulador y que a pesar de la cirugía, durante algún tiempo deberán seguir con el tratamiento farmacológico, enfatizando que este tratamiento busca precisamente la mejoría en los síntomas y la disminución del fármaco. La enfermedad de Parkinson es muy compleja y aún existen muchas áreas a investigar.
Referencias
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- Deep Brain Stimulation for Parkinson’s Disease Information Page. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. National Institutes of Health. 2016. Date Accessed: 2018-04-01. URLS http://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Deep-Brain-Stimulation-Parkinsons-Disease-Information-Page.
Autor: Héctor Enrique Pacheco Mendoza MPSS Universidad Autónoma Metropolitana
Editor: Marco Antonio Sotomayor Sobrino
