Comportamiento, Neurociencias, Neurotransmisores, Noticias y artículos

¿Cómo controla el cerebro los pensamientos no deseados?

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Mientras caminaba… “en cierto punto comencé a darme cuenta que las casas por las que pasaba me estaban mandando mensajes: Mira atentamente. Tú eres especial. Tú eres especialmente mala. Mira atentamente y lo encontrarás. Hay muchas cosas que tienes que ver. Mira. Mira. (…) No escuché esas palabras como sonidos literalmente, no como si las casas estuvieran hablando y yo escuchando; en lugar de eso solo eran palabras que llegaban a mi mente- eran ideas que yo estaba teniendo. Sin embargo, instintivamente sabía que no eran mis ideas. Ellas pertenecían a las casas y las casas las habían puesto en mi cabeza” (Saks, 2007, p29).

El pasaje anterior lo tomé de la autobiografía de Elyn R. Saks titulada The center cannot hold. Elyn es una exitosa profesora de la Universidad del Sur de California que ha padecido de depresión, trastorno paranoide y esquizofrenia durante la mayor parte de su vida. El pasaje representa algo clásico en los pacientes con enfermedades psiquiátricas, los pensamientos intrusivos. ¿Qué son los pensamientos intrusivos? Este es el término técnico para los pensamientos no deseados que aparecen de forma involuntaria. Estos pensamientos pueden ser de múltiples tipos, los clásicos tienen una naturaleza violenta o sexual, aunque también se presentan comúnmente los de índole religiosa como el blasfemar involuntariamente.

¿Algunas vez has tenido pensamientos intrusivos? No te asustes, no necesariamente tienes que tener una enfermedad psiquiátrica para tener este tipo de pensamientos. De hecho, la mayoría de las personas presentan eventualmente pensamientos no deseados, la diferencia estriba en cómo maneja cada individuo esos pensamientos y cómo evita que se vuelvan obsesiones o interfieran con su vida. Lo anterior nos apunta a algo claro. Debemos tener un sistema neurobiológico que se encarga de reprimir y manejar estos pensamientos por lo demás normales, cuando dicho sistema no funciona de manera adecuada es cuando podemos presentar problemas.

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Hasta ahora se consideraba que la estructura fundamental requerida para controlar estos pensamientos era la corteza prefrontal dorsolateral. Tiene sentido, pues en general la corteza prefrontal tiene funciones reguladoras (moduladoras) de distintas estructuras del cerebro. Sin embargo, una pregunta que necesariamente nace es, ¿a quién regula la corteza prefrontal para inhibir los pensamientos no deseados?

Durante mucho tiempo no se tuvo la respuesta a esta pregunta. Un estudio recién publicado en la revista Nature Communications parece esclarecer la neurobiología de la modulación de los pensamientos intrusivos. Los autores del estudio, en su mayoría científicos de la Universidad de Cambridge, Inglaterra, se basaron en el hecho de que los pacientes con esquizofrenia, síndrome de estrés postraumático y depresión mayor tienen hiperactividad del hipocampo y que los pacientes con todas estas enfermedades tienen un dato en común, la aparición de pensamientos intrusivos.

El hipocampo es una estructura fundamental para la formación y recuperación de memorias. Está formado por distintos tipos de células, algunas de estas están encargadas de inhibir la actividad de sus compañeras y son denominadas interneuronas inhibidoras. Estas últimas secretan al neurotransmisor inhibidor más importante del sistema nervioso el ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los autores del estudio hipotetizaban que algo sucedía con las interneuronas GABAérgicas que no les permitía inhibir al hipocampo y que eso estaba relacionado con la aparición de pensamientos intrusivos.

Para investigar su hipótesis los investigadores pidieron a voluntarios someterse a un ejercicio estandarizado de control de pensamientos no deseados mientras eran evaluados con dos técnicas. Usaron resonancias magnéticas funcionales para saber cuáles estructuras cerebrales se activaban durante el paradigma de control de pensamientos. Mientras que, mediante el uso de espectroscopía por resonancia magnética exploraron las concentraciones del neurotransmisor inhibidor GABA en el hipocampo.

Con el uso de estas técnicas los autores concluyen que la corteza prefrontal dorsolateral es la encargada de modular la actividad del hipocampo. Sin embargo, para realizar eficazmente esta misión es necesario que las interneuronas GABAérgicas del hipocampo tengan una adecuada función. Al final, es la inhibición GABAérgica de estas interneuronas la encargada de suprimir los pensamientos no deseados. Si un individuo tiene niveles disminuidos de GABA en su hipocampo su corteza prefrontal dorsolateral no podrá inhibir los pensamientos no deseados por más que lo intente. Una analogía usada por los autores del estudio durante una entrevista es que la corteza prefrontal funciona como un comandante militar, puede ordenar disminuir la actividad del hipocampo, sin embargo para realizar esta acción es necesario que los soldados, las interneuronas GABAérgicas, cumplan la orden.

Este estudio fue realizado en individuos sanos, el siguiente paso es investigar qué sucede con personas que padecen pensamientos intrusivos de manera patológica, por ejemplo pacientes con alguna enfermedad psiquiátrica. A su vez es interesante conocer específicamente los mecanismos celulares y moleculares que inducen una menor cantidad de GABA en el hipocampo con la subsecuente hiperactividad y aparición de pensamientos intrusivos.

Permítaseme para terminar el artículo una reflexión. Es increíble que cada parte de nuestra vasta complejidad como seres humanos tenga una serie de mecanismos celulares que la subyacen. Un pensamiento no deseado, un deseo reprimido, una obsesión irracional, una alucinación. El bienestar psíquico de una persona depende de un delicado equilibrio de distintas funciones celulares en estructuras específicas. La disrupción de un solo compuesto químico en una estructura puede representar la diferencia entre el dominio de la psique y una vida de martirio.

Alfredo Manzano

Referencias:
Elyn R Saks (2007). The center cannot hold (1st edition). USA.

Schmitz TW, Correia MM, Ferreira CS, Prescot AP, Anderson MC. Hippocampal GABA enables inhibitory control over unwanted thoughts. Nat Commun. 2017 Nov 3;8(1):1311. doi: 10.1038/s41467-017-00956-z.

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Enfermedades neurológicas, Neurociencias, Noticias y artículos

El éxito de la terapia génica en la adrenoleucodistrofia. “Un nuevo milagro para Lorenzo”.

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En 1992 se estrenó la película “Un milagro para Lorenzo” (“Lorenzo’s oil” es el título original en inglés). Basada en una historia real, esta conmovedora película muestra la historia de Lorenzo, un simpático niño con una vida completamente normal que comienza a tener signos y síntomas neurológicos perturbadores. Problemas de audición, debilidad, deterioro cognitivo y parálisis son algunos de los datos que de manera progresiva va presentando Lorenzo. ¿El diagnóstico de sus extraña sintomatología? Una enfermedad hereditaria poco común llamada adrenoleucodistrofia.

La trama de la película es simplemente inspiradora y heroica. Cuenta cómo los padres de Lorenzo enfrentan el diagnóstico de una enfermedad incurable, intratable y rápidamente mortal. A pesar de carecer de entrenamiento médico se niegan a resignarse y estudian arduamente la enfermedad, buscan a los expertos de la misma, organizan congresos para impulsar a los científicos y finalmente, con poca ayuda de estos últimos, proponen un potencial tratamiento, “el aceite de Lorenzo”, el milagro que buscaban…

La película está basada en una historia real, pero la palabra clave es basada, todos sabemos que, por decir lo menos, la perspectiva de Hollywood no siempre es fiel a la realidad. ¿Funciona realmente el aceite de Lorenzo? Es un tema que todavía genera debate, de hecho la FDA nunca lo aprobó como tratamiento, sin embargo múltiples estudios reportan que puede ser funcional en algunos pacientes que no han desarrollado síntomas de la enfermedad, es decir es un tratamiento preventivo y efectivo solo para algunos pacientes. A pesar de su variable eficacia el tratamiento permitió que Lorenzo superara con creces la expectativa de vida que le habían pronosticado, falleció en el 2008, ¡a la edad de 30 años! Aunque desde su diagnóstico vivió con un déficit neurológico importante y nunca revirtió su sintomatología.

Para entender cómo se trata esta enfermedad comencemos explorando por qué se produce.
La adrenoleucodistrofia es una enfermedad particularmente cruenta, produce desmielinización rápidamente progresiva que se manifiesta con déficit neurológico importante. Si no es tratada, produce la muerte alrededor de 2 años después de iniciados los síntomas.

¿A qué se debe la desmielinización? Los pacientes con adrenoleucodistrofia tienen mutaciones en el gen ABCD1, este gen participa en la adecuada función de un orgánulo celular llamado peroxisoma. Los peroxisomas tienen muchas funciones, una de ellas es cortar unas sustancias denominadas ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML). ¿Por qué? Pues resulta que los AGCML son verdaderamente tóxicos, especialmente cuando se encuentran en niveles elevados. Para una adecuada comunicación entre las neuronas necesitamos cables (axones) con buenos aislantes (mielina). Los ácidos grasos son componentes fundamentales de la mielina. En la adrenoleucodistrofia se produce una acumulación anormal de AGCML en las vainas de mielina, al ser elementos tóxicos las células inmunes y la glía intentan destruirlos produciendo inflamación en el tejido nervioso y un daño importante a la misma mielina con la consecuente falla en la comunicación neuronal.

El aceite de Lorenzo lo que hace es reducir la formación de los AGCML por una suerte de equilibrio entre su producción y la ingesta en la dieta de ciertos tipos de ácidos grasos. Sin embargo el problema es evidente, la mutación sigue ahí. No importa cuánto aceite ingiera el paciente los AGCML remanentes producirán un daño. Por esto hasta ahora el único tratamiento completamente aceptado y avalado para detener la enfermedad no era el aceite de Lorenzo, sino el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Este tratamiento se usa para múltiples enfermedades, en este caso el procedimiento consiste en extraer células madre hematopoyéticas de un donador (generalmente de la sangre o la médula ósea) para administrarlas al afectado con adrenoleucodistrofia. Las nuevas células no tienen la mutación del gen ABCD1, por lo que pueden metabolizar de manera adecuada a los AGCML. El tratamiento tiene varias limitantes, pero la más importante de ellas es la alta incidencia de efectos adversos, tiene una mortalidad de 20% en niños y 40% en adultos aproximadamente. Además, el conseguir a un donador adecuado puede ser sumamente complicado y muchas veces simplemente es imposible encontrar a un donador con una compatibilidad completa, retrasando así el tratamiento.

 

¿Qué hacer para disminuir el riesgo del tratamiento?  

Un estudio recién publicado en la revista NEJM explora el tratamiento con terapia génica en pacientes con adrenoleucodistrofia. Este estudio es parte de una serie de ensayos clínicos extraordinariamente novedosos con el uso de terapia génica e involucra a algunos de los mejores centros hospitalarios del mundo, en este caso el Massachusetts General Hospital, la Harvard Medical School y el Dana-Farber Cancer Institute.

El trabajo recibió el nombre de estudio STARBEAM, en él se analiza la eficacia del trasplante autógeno de células transfectadas con un lentivirus portador de copias adecuadas del gen ABCD1. ¿Parece incompresible? Vamos por partes. El hecho de que sea un trasplante autógeno implica que las células madre hematopoyéticas provienen del mismo paciente, ahorrando así la complicada necesidad de buscar a un donador adecuado y reduciendo importantemente la posibilidad de muchos de los efectos adversos (rechazo del trasplante) y con ello la mortalidad. Las células obtenidas del paciente son modificadas genéticamente con la ayuda de un lentivirus (un tipo de virus) que posee la secuencia adecuada del gen ABCD1. Una vez genéticamente modificadas, estás células se vuelven a administrar al paciente para realizar su función normal. En otras palabras, son las mismas células originales del paciente pero ahora si pueden degradar los AGCML. Este novedosísimo tratamiento fue creado por la empresa farmacéutica bluebird bio.

 

Los resultados…   

17 pacientes ingresaron al estudio, 15 de ellos alcanzaron la meta primaria del estudio que fue definida como permanecer vivo sin discapacidades mayores 24 meses posteriores al inicio del tratamiento. 2 de los pacientes fallecieron por causas independientes al tratamiento. De los que alcanzaron la meta primaria, 14 no desarrollaron síntomas y 12 de ellos dejaron de tener progresión de la desmielinización evaluada mediante resonancia magnética. No hay que perder el contexto al evaluar los datos, hasta hace unas décadas la mayoría de los pacientes morían a los 2 años de diagnosticada la enfermedad, ahora ¡82% de los pacientes no tenían síntomas!

Son pocos pacientes, pero no es un estudio intrascendente. Quizá una revolución médica está entrando discretamente a través de la puerta de una enfermedad extremadamente inusual. No es poca cosa poder modificar genéticamente una célula madre y reinsertarla en el cuerpo para detener una aparatosa enfermedad sin aparentes efectos adversos. Claro que hay que ser precavidos, es poco el tiempo que ha pasado y desconocemos los efectos a largo plazo que tendrá este tratamiento; de hecho los pacientes serán evaluados por 13 años. Sin embargo este tratamiento ya es un parteaguas en la terapia médica, muy probablemente la primera terapia génica en obtener la aprobación de la FDA. Quizá sea este el milagro que la familia de Lorenzo buscaba…

Alfredo Manzano

 

Referencias:

Moser HW, Raymond GV, Lu SE, Muenz LR, Moser AB, et al. Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzo’s oil. Arch Neurol. 2005 Jul;62(7):1073-80.

Lerner BH. Complicated lessons: Lorenzo Odone and medical miracles. Lancet. 2009 Mar 14;373(9667):888-9.

Eichler F, Duncan C, Musolino PL, Orchard PJ, De Oliveira S, et al.Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17):1630-1638. doi: 10.1056/NEJMoa1700554. Epub 2017 Oct 4.

Enfermedades neurológicas, Noticias y artículos

Un medicamento para la diabetes para tratar a pacientes con enfermedad de Parkinson.

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La enfermedad de Parkinson es la segunda condición neurodegenerativa más común, superada únicamente por la enfermedad de Alzheimer. Los pacientes con esta enfermedad padecen una serie de síntomas complejos que disminuyen de manera importante su calidad de vida. El cuadro clínico típico incluye al característico temblor en reposo, rigidez, lentitud de los movimientos y problemas con la marcha. Aunque una plétora diferente de signos y síntomas pueden presentarse en casos avanzados o atípicos de la enfermedad.

Tras décadas de investigación sobre los mecanismos fisiopatológicos que conducen al desarrollo de la enfermedad parece que se obtienen cada vez más preguntas que respuestas. Es bien conocido que el daño clave se manifiesta en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra. Estas neuronas suministran dopamina a distintas áreas de los ganglios basales regulando así el movimiento. ¿Qué produce el daño a esta población neuronal? Con esta pregunta se complica la historia, en realidad no se conoce a ciencia cierta el porqué del daño, aunque, la mayoría de estudios apuntan a un rol protagónico de la proteína alfa-sinucleína.

Habiendo escrito esto, como suele suceder en la ciencia biomédica se están buscando otras vías, quizá menos específicas, que participen en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. Una de ellas es la inadecuada señalización de la insulina, como la que se presenta en los pacientes con diabetes. Se ha reportado que esta vía participa en la degradación de la alfa-sinucleína, en la protección mitocondrial (importantemente afectada en la enfermedad de Parkinson), en la regulación de la respuesta inflamatoria del sistema nervioso y en general en proveer neuroprotección.

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una incretina que participa en el metabolismo de la glucosa y activa vías de señalización similares a las activadas por la insulina a partir de la unión con su receptor GLP-1R. El compartir vías de señalización con la insulina hace que tenga resultados similares en el tejido nervioso proveyendo neuroprotección, crecimiento y desarrollo neuronal y disminuyendo el estrés oxidativo y la inflamación.

Actualmente el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es relativamente limitado y en general únicamente sintomático, habiendo pocos reportes de medicamentos que parezcan modificar el curso de la enfermedad. Además el mismo tratamiento sintomático, basado ampliamente en el uso de levodopa o coadyuvantes de la misma, está lejos de ser perfecto. Durante el tratamiento los pacientes cursan con períodos de control adecuado de los síntomas (comúnmente referidos como episodios “On”) intercalados con períodos que a pesar del tratamiento son manifestados los síntomas (episofios “Off”).

Entonces, ¿cómo un medicamento para la diabetes ayuda en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson?

Tomando en cuenta los antecedentes que he descrito brevemente distintos centros de investigación demostraron que el uso de fármacos agonistas del GLP-1,  es decir medicamentos que activan al GLP-1R, ayudaban a mitigar el daño neuronal y la sintomatología en modelos animales de la enfermedad de Parkinson. Al estar ya aprobado el uso de estos medicamentos en humanos, fue relativamente sencillo escalar estos hallazgos a los seres humanos como explico a continuación.

Este mes fueron publicados los resultados de un ensayo clínico controlado en la prestigiosa revista médica “The Lancet” llevado a cabo por un grupo de médicos e investigadores británicos.  En este ensayo se describe que el uso de un agonista GLP-1 administrado vía subcutánea una vez por semana por 48 semanas disminuye los síntomas motores de pacientes con enfermedad de Parkinson durante los episodios “Off”. De manera muy interesante los efectos benéficos del tratamiento persistieron 12 semanas después de que fue suspendido el uso del agonista GLP-1, sugiriendo que quizá actúe como un modificador del curso de la enfermedad.

A pesar de los resultados positivos obtenidos los autores del estudio son cautos con sus conclusiones. En primer lugar no se encontraron beneficios en la sintomatología en etapa “On” ni en otras variables estudiadas. Además, a pesar de ser un ensayo clínico con un diseño adecuado la población de pacientes fue pequeña (68 pacientes). Por lo que recomiendan hacer ensayos clínicos multicéntricos con cohortes mayores para conocer a más detalle el efecto benéfico de los agonistas GLP-1 en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y corroborar si en verdad es un medicamento modificador de la historia natural de la enfermedad.

Esta clase de ensayos clínicos son muy interesantes pues ofrecen ampliar el abanico de tratamientos de enfermedades complejas por la vía rápida ya que los medicamentos ya están aprobados para el uso en humanos. Además de que aprovechan distintas vías fisiopatológicas de la misma enfermedad para provocar un efecto terapéutico quizá inesperado.

Alfredo Manzano

Referencia:

Athauda D, Maclagan K, Skene SS, et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Aug 3. pii: S0140-6736(17)31585-4. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31585-4. [Epub ahead of print]

Comportamiento, Sin categoría

¿Escuchar música puede modificar el atractivo sexual de una persona?

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He de confesar que soy un fanático de la música y es muy probable que tú también lo seas. No solo somos nosotros dos, la música ha acompañado, me quedo corto, ha envuelto a la humanidad durante más de 40,000 años. Entonces no es sorprenderte preguntarse ¿por qué? ¿Cuál es la razón secreta de nuestro gusto por la música? ¿Cuál es su utilidad biológica si acaso tiene alguna?

Una de las teorías más abordadas sobre el origen de la música es que cumple una razón socializante, generando cohesión social, vinculación, identificación grupal y quizá… ¿favoreciendo el proceso de cortejo?

La última no es una idea nueva, de hecho en 1871 el mismísimo Charles Darwin propuso que la música cumple una función en la reproducción humana. Distintas investigaciones se han realizado a lo largo de las últimas décadas, la mayoría en el campo de la psicología, sin embargo algunos de los resultados obtenidos han sido contradictorios.

Aquí es donde entra en el juego un estudio recientemente publicado en la revista científica PLoS One por un grupo de investigadores de Austria. La pregunta general que se hicieron fue ¿puede la música modificar el atractivo sexual de una persona? Y más específicamente los investigadores se preguntaron si la complejidad de la música altera la percepción del atractivo facial de una persona y la deseabilidad de salir (en una cita) con la misma.

Este singular estudio fue realizado tanto en hombres como en mujeres, en estas últimas diferenciando si estaban en el período fértil del su ciclo o no. – Tengo que hacer un paréntesis para decir que para evitar errores en este tipo de estudios se suelen tomar en cuenta muchos factores para descartar a algunos participantes y una vez iniciado el estudio se realizan múltiples ensayos control y ensayos distractores para determinar con certeza lo que se está buscando-. Una vez dicho esto, en resumen les enseñaban a los participantes fotografías de caras del sexo opuesto. En algunas ocasiones previamente les ponían una grabación de 25 segundos con música de diferente complejidad. La música tenía la particularidad que no podía ser definida como romántica, digamos que era música neutra (por ejemplo música de piano del siglo XIX); sin embargo si podía ser definida como música “positiva” o “negativa” y variaba en su nivel de complejidad.

 

¿Qué encontraron los investigadores?

Los resultados evidencian que las mujeres al escuchar música, particularmente música compleja sin importar si era “positiva” o “negativa” , encontraban más atractiva la cara del hombre de la foto y reportaban una mayor deseabilidad de salir en una cita con esa persona. La fase del ciclo no influyó en los resultados. Bueno, ¿y qué hay de los hombres? Pues desafortunadamente (para la lectora interesada) no se encontraron cambios en qué tan atractiva era la fotografía de la mujer ni en la deseabilidad de salir en una cita romántica después de escuchar ningún tipo de música.

Los resultados son muy interesantes, pero, ¿cuál es la razón de que la música haga parecer más atractiva a una persona? Los investigadores que realizaron el estudio creen que se debe a un efecto llamado de transferencia de excitación (arousal transfer, en inglés). Este efecto se produce cuando dos estímulos son procesados en una temporalidad cercana. De forma sencilla se podría considerar que se suman ambos estímulos, en este caso el escuchar música compleja produce un efecto neurofisológico que se “suma” a la percepción del atractivo físico de una persona, haciendola parecer más atractiva. Es por esto que no importa que la música sea “positiva” o “negativa”, sino que lo importante es que sea compleja.

¿Estás pensando en ir corriendo por un disco de música “compleja” de piano? No te emociones demasiado, los resultados aunque estadísticamente fueron significativamente diferentes distan de ser extraordinarios. De hecho, aumentó menos de 1 punto la calificación (en una escala del 1 al 7) en el grupo de mujeres que escucharon música. Por otra parte fue probado en una población pequeña de personas y en un ambiente muy controlado (poco natural), así que aún falta determinar si en un ambiente complejo (como una cita, por ejemplo) también se presentan estos resultados. De cualquier manera resulta fascinante descubrir hasta dónde permea en nuestras vidas esta creación extraordinaria que llamamos música.

Alfredo Manzano

Referencia:
Marin MM, Schober R, Gingras B, Leder H. Misattribution of musical arousal increases sexual attraction towards opposite-sex faces in females. PLoS One. 2017 Sep 11;12(9):e0183531. doi: 10.1371/journal.pone.0183531. eCollection 2017.

Neurociencias

¿Cómo las neurociencias nos pueden ayudar a detectar las mentiras?

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¿Te estará diciendo la verdad el político de la televisión? ¿Es real la versión del acusado durante un juicio? ¿Tu hijo realmente fue a hacer una tarea el viernes en la madrugada? ¿Cómo saber si te están mintiendo?

Desafortunadamente la habilidad promedio del ser humano para detectar mentiras es muy pobre, poco mayor del 50% de exactitud… casi como tirar una moneda al aire. ¿Qué hacer entonces para detectar a alguien que miente? No es un problema reciente, desde hace milenios el ser humano ha intentado corroborar quién dice la verdad y quién no.

El panorama general ha cambiado a través de los años. Todos hemos visto alguna vez el famoso detector de mentiras, un tipo particular de polígrafo. Esta máquina, creada por allá de la década de los 1940’s en Estados Unidos, se encarga de registrar distintas respuestas corporales como la frecuencia cardiaca, presión arterial, conductancia de la piel, entre otras. La lógica en la que se soporta es que la persona puede mentir verbalmente, pero su cuerpo lo delatará. A pesar de que existe un amplio uso de polígrafos por agencias estadounidenses y de otras partes del mundo, su uso y especialmente su eficacia para detectar mentiras son muy criticados por la mayoría de científicos a nivel mundial. ¿Aumenta la frecuencia cardiaca al mentir? También al ser interrogado rudamente sabiéndote inocente. Es aquí donde entran las neurociencias, pues al fin y al cabo el mentir es un proceso cerebral.

Desde el 2001 se han realizado muchos estudios usando diferentes pruebas para detectar cuáles áreas del cerebro se activan más al momento de mentir. Con el uso de resonancia magnética funcional se ha observado que de forma consistente la corteza del cíngulo anterior y regiones de la corteza prefrontal incrementan su actividad al decir mentiras. Sin embargo no parece tan sencilla la interpretación de los resultados. Dependiendo del tipo de mentira parecen activarse distintas áreas, algunas que en teoría poco tienen que ver con el acto de mentir, por ejemplo las cortezas motora, visual e incluso el cerebelo. Lo que sí que parece un hecho es que le toma más tiempo al cerebro procesar una mentira que una verdad, generando algo que es llamado efecto de interferencia y este también puede ser analizado con técnicas de imagen. Además los cambios cerebrales corresponden temporalmente a cambios en la actividad electrodérmica (por ejemplo, capacidad de la piel para conducir la electricidad- conductancia) al momento de mentir.

Pero qué tal que no estas mintiendo, solo cometiendo un error. Para estudiar las diferencias entre mentir y errar, investigadores utilizaron juegos de palabras que al ser estas últimas muy parecidas en sonido o en significado inducen a las personas a equivocarse al recordarlas y compararon estos resultados con el acto de mentir. De esta manera se dieron cuenta que mentir y equivocarse activan diferentes áreas del cerebro.

Una vez conociendo cómo se ve el cerebro que miente el siguiente paso es averiguar con exactitud si una persona está mintiendo o no. Usando análisis complejos de conectividad funcional entre áreas distantes del cerebro, investigadores lograron diferenciar entre mentira y verdad con una exactitud superior al 80%. ¿Entonces tienes que confesar que tú chocaste el carro cuando tenías 16 años? No, aún no. En el 2011 fue publicado un estudio en el cual entrenaron a personas para engañar el escáner cerebral, ¡disminuyendo la exactitud de 80% al 35%! De tal manera que por ahora ni siquiera se puede confiar en un escáner cerebral de última generación para detectar una mentira.

Por último, ¿es posible generar una “pócima de la verdad”? Distintos grupos de investigación están interesados en interferir con la habilidad para mentir con distintas herramientas, algo así como generar el famoso suero de la verdad, pero mediante ingeniería y neurociencias. Mediante estimulación magnética transcraneal se encontró que el hemisferio derecho, particularmente la corteza prefrontal, tiene un rol esencial en el acto de engañar. De hecho fue publicado que estimular distintas regiones mediante estimulación magnética transcraneal o estimulación por corriente directa transcraneal puede interferir con el acto de mentir. Pero antes de que corran por un estimulador para saber si les están mintiendo tienen que saber que no siempre funciona. De hecho parece especialmente ineficiente para interferir con las mentiras autobiográficas, es decir las que tratan de uno mismo.

¿La conclusión? Para serles honesto aún nos falta mucho para desarrollar una tecnología confiable para detectar las mentiras. Las que existen ahora pueden ser desde obsoletas (polígrafo de mentiras) hasta subdesarrolladas (imagenología cerebral). Pero quizá vamos por el buen camino y en un futuro no tan lejano tengamos nuevas neuroherramientas en nuestros tribunales y ministerios.

Alfredo Manzano

Referencia:

Mameli F, Scarpazza C, Tomasini E, Ferrucci R, Ruggiero F, Sartori G, Priori A. The guilty brain: the utility of neuroimaging and neurostimulation studies in forensic field. Rev Neurosci. 2017 Feb 1;28(2):161-172. doi: 10.1515/revneuro-2016-0048.

 

Noticias y artículos, prevención, Videos y enseñanza.

Después de un infarto la depresión es mortal

Aquí está la bibliografía de este video:
1) Depression in CAD Trumps All Other Risk Factors for Death – Medscape – Aug 03, 2017.
http://www.medscape.com/viewarticle/883751#vp_1
2) May HT, Horne BD, Knight S, et al. The association of depression at any time to the risk
of death following coronary artery disease diagnosis. Eur Heart J Qual Clin Outcomes
2017; DOI:10.1093/ehjqcco/qcx017.

El escritor médico fue el doctor Fernando Espinosa Lira

Anticuerpos, Dolor, Videos y enseñanza.

Anticuerpos anti-NGF para el tratamiento del dolor

 

El factor de crecimiento nervioso NGF por sus siglas en inglés es una proteína que fue descubierta en 1950 por la científica italiana Rita Levi Montalcini, ganadora del premio Nobel de Medicina por este descubrimiento.
El NGF es un factor neurotrófico, participa en el crecimiento y diferenciación del tejido nervioso. Tiene un papel especialmente importante durante el neurodesarrollo. Además de sus funciones neurotróficas, el NGF participa en la fisiología de distintos procesos neurofisiológicos, entre ellos en el dolor.

En la actualidad se considera que el futuro del tratamiento de distintas enfermedades puede recaer en una visión denominada: tratamientos basados en mecanismos. Esta forma de diseñar medicamentos se fundamenta en conocer, a profundidad, la fisiopatología de la enfermedad que se quiere tratar. Y posteriormente, desarrollar fármacos específicos que intervengan en puntos clave del desarrollo de dicha enfermedad. A pesar de sonar lógico, la terapéutica no siempre ha sido así. Por ejemplo, los salicilatos y los opioides se usaron durante más de un siglo, sin saber dónde y cómo actuaban.

Tomando en cuenta lo anterior, distintas líneas de investigación han demostrado que el NGF juega un papel importante en el dolor inflamatorio y el dolor neuropático. Por ejemplo, los niveles de NGF aumentan en pacientes con dolor crónico causado por distintas enfermedades (entre ellas: osteoartritis, dolor oncológico y neuropatía diabética). También, en investigación básica, con el uso de animales de experimentación, se comprobó que el NGF participa en los procesos de sensibilización periférica, la cual produce los datos clínicos alodinia e hiperalgesia.

¿Cómo actúa el NGF en el dolor?

En un área del cuerpo con dolor de tipo inflamatorio las células que rodean al tejido nervioso secretan NGF en respuesta a las moléculas proinflamatorias del medio. El NGF secretado actúa sobre las terminaciones nerviosas periféricas, especialmente activa a las fibras A-delta y C, las cuales son encargadas de transmitir los potenciales de acción evocados por estímulos dolorosos.

La fisiopatología de la sensibilización producida por NGF es compleja. El NGF se une a su receptor denominado TrkA. El complejo formado por la unión del ligando con receptor (NGF-receptor) es transportado desde la terminación nerviosa periférica hasta el cuerpo neuronal de la misma, el cual está presente en los ganglios de la raíz dorsal. En este sitio el complejo NGF-receptor induce cambios en la expresión de distintos genes que codifican proteínas involucradas en la percepción del dolor. Por ejemplo, aumenta la expresión de receptores en las terminaciones nerviosas que son activados por estímulos nociceptivos (dolorosos), lo que facilita la percepción de dolor. Por otra parte, aumenta la síntesis de moléculas neurotransmisoras que facilitan la amplificación de la sensación dolorosa a nivel de la médula espinal.

En el dolor neuropático el NGF participa en la formación de los neuromas. Los neuromas son porciones del nervio que se encuentran dañadas y presentan actividad ectópica espontánea. La actividad de los neuromas está relacionada directamente a la aparición e intensidad del dolor neuropático.

Por último, el NGF no solo actúa en el sistema nervioso. Se demostró que los mastocitos tienen receptores TrkA y que al unirse el NGF a ellos produce la liberación de múltiples moléculas proinflamatorias, que a su vez activan a las fibras que transmiten la sensación de dolor.

Anticuerpos anti-NGF como analgésicos.

Tomando en cuenta lo anterior, se intuye que al inhibir la señalización del NGF se produciría un efecto analgésico. Para inhibir la señalización tenemos 2 posibilidades principales. La primera es secuestrar al NGF, por ejemplo a través de anticuerpos monoclonales dirigidos contra esta proteína. La segunda es inhibir la señalización bloqueando la unión del NGF con el receptor TrkA, por ejemplo a través de antagonistas. En este resumen abordamos la primera de estas dos posibilidades.

Múltiples publicaciones de ciencia básica muestran que el uso de anticuerpos dirigidos contra el NGF produce analgesia. Estas primeras investigaciones se remontan a los últimos años de la década de los 90s y continúan en la actualidad.

En este momento, 3 anticuerpos monoclonales producidos por 3 empresas farmacéuticas diferentes lideran las investigaciones clínicas. Los primeros ensayos fase 1 fueron publicados en el 2005 con resultados prometedores. Sin embargo, la investigación en anticuerpos anti-NGF sufrió un revés durante las siguientes fases. En el 2010, mientras se llevaban a cabo los ensayos fase 2 y 3, la agencia estadounidense FDA, pausó la investigación clínica de anticuerpos monoclonales anti NGF por el reporte de casos de rápida progresión de osteoartrosis y de osteonecrosis, presuntamente provocados por estos anticuerpos. Las distintas farmacéuticas involucradas formaron comités multidisciplinarios para investigar la posibilidad de causalidad del medicamento. Del total de casos de rápida progresión de osteoartrosis y osteonecrosis solo una fracción fue atribuida directamente al fármaco. Por el momento se desconocen las causas de este particular y raro efecto adverso; aunque existen publicaciones que establecen que el consumo crónico de analgésicos antiinflamatorios no esteroideos y la presencia de patología subcondral preexistente son factores de riesgo para presentar los efectos adversos antes mencionados.

En el 2013 la FDA realizó un anuncio del levantamiento de la pausa, con la finalidad de continuar la investigación de los anticuerpos anti NGF en el tratamiento del dolor. Adicionalmente se establecieron nuevas recomendaciones de monitorización y dosificación de los pacientes para aumentar la seguridad durante las fases clínicas. A pesar de estos eventos el consenso de distintos estudios es que los anticuerpos anti-NGF tienen un perfil de seguridad adecuado.

El potencial terapéutico de los anticuerpos anti NGF se ha demostrado para distintos tipos de dolor. Entre ellos, existe amplia evidencia de su potencial en osteoartritis, lumbalgia crónica y neuropatía diabética. Otras entidades que hasta el momento han sido menos estudiadas, pero que cuentan con evidencia favorable son el dolor óseo por cáncer y dolor visceral (específicamente mujeres con síndrome de vejiga dolorosa).

Actualmente 3 empresas farmacéuticas poseen programas avanzados de investigación clínica de anticuerpos anti-NGF y otras tantas tienen programas en fases de desarrollo. Los beneficios totales y riesgos posibles de los pacientes se continúan investigando.
Sin embargo, el potencial terapéutico y benéfico es importante por la gran población de pacientes que presentan dolor. Por otra parte, el potencial económico de esta familia de fármacos es notable, distintas fuentes calculan que esta familia podría generar ventas que superen los 5 mil millones de dólares en el 2023.

Por el momento, solo nos queda esperar. Sin embargo, es muy importante conocer los medicamentos que quizá, en algunos años, se encuentren dentro de nuestro repertorio terapéutico habitual.

Fuentes:

Schnitzer TJ, Marks JA. A systematic review of the efficacy and general safety of antibodies to NGF in the treatment of OA of the hip or knee. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Jan;23 Suppl 1:S8-17. doi: 10.1016/j.joca.2014.10.003.

Hochberg MC. Serious joint-related adverse events in randomized controlled trials of anti-nerve growth factor monoclonal antibodies. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Jan;23 Suppl 1:S18-21. doi: 10.1016/j.joca.2014.10.005.

Mullard A. Drug developers reboot anti-NGF pain programmes. Nat Rev Drug Discov. 2015 May;14(5):297-8. doi: 10.1038/nrd4612.

Chang DS, Hsu E, Hottinger DG, Cohen SP. Anti-nerve growth factor in pain management: current evidence. J Pain Res. 2016 Jun 8;9:373-83. doi: 10.2147/JPR.S89061. eCollection 2016.

Bannister K, Kucharczyk M, Dickenson AH. Hopes for the Future of Pain Control. Pain Ther. 2017 May 23. doi: 10.1007/s40122-017-0073-6. [Epub ahead of print]

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1er lugar de la convocatoria “La revolución de la genética en la práctica médica”-Genes, genética y medicina.

Héctor Enrique Pacheco Mendoza

La influencia de los genes y las alteraciones genéticas sobre las

enfermedades y el estado de salud es profunda, ya que estas son el resultado de

la combinación y el impacto de formas variadas de diferentes genes, que pueden

causar, proteger o predisponer a un defecto serio, es por esto que el campo de la

genética se ha diversificado de tal forma que actualmente contamos con

herramientas diagnósticas y predictivas que nos permiten entender y predecir el

comportamiento de dichas alteraciones.

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2do lugar de la convocatoria “La revolución de la genética en la práctica médica”-CRISPR: De las bases genéticas a la edición de genes.

CRISPR: De las bases genéticas a la edición de genes.

Victor Ramón Andrade-Carmona

Estudiante de Medicina, Universidad Anáhuac; Huixquilucan, Estado de México, México.

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3er lugar de la convocatoria “La revolución de la genética en la práctica médica”-Secuenciamiento Masivo de DNA como herramienta de diagnóstico prenatal.

Secuenciamiento Masivo de DNA como herramienta de diagnóstico prenatal.

Siendo el periodo de gestación un momento tan delicado en la historia de vida tanto de la madre, como del feto; la búsqueda de nuevos métodos de diagnóstico prenatal ha sido una constante en la investigación médica.

La búsqueda de anomalías en el desarrollo del feto supone un gran desafío aun hoy en día pues su condición lo vuelve extremadamente vulnerable ante cualquier acción proveniente del exterior motivo por el cual aún los más cuidadosamente estandarizados y realizados métodos para toma de muestra de tejidos fetales suponen un riesgo latente y constante que puede derivar en daños en el desarrollo o bien, en la pérdida del feto. Por otra parte, las técnicas relacionadas a la imagenología además de ser difíciles de interpretar tienen una ventana temporal muy corta en las cuales pueden ser realizadas.

Sin embargo, con el constante avance de las tecnologías dedicadas a la secuenciación génica se ha vuelto posible detectar anomalías del desarrollo originadas por defectos genéticos, más específicamente aneuploidias como el síndrome de Down.

Con el descubrimiento de en 1997 por parte del doctor Dennis Lo sobre DNA correspondiente al cromosoma Y en el plasma sanguíneo de madres embarazadas de varones y la posterior aproximación del valor de DNA fetal circulante en plasma sanguíneo (3%) se dio el primer paso para gestar metodologías que permitieran detectar anomalías cromosómicas en el feto(1).

Si bien el descubrimiento de DNA fetal en el plasma sanguíneo prometía innovadoras y menos invasivas técnicas para el diagnóstico; el principal reto a superar era poder realizar un diagnóstico confiable y reproducible con tan poca cantidad de DNA.

La Reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) permitió trabajar con cantidades ínfimas de DNA al amplificar las muestras de DNA en sangre (figura 1), aun así, todavía era necesario determinar el origen de dichos fragmentos de DNA y si ellos podrían suponer una trisomía.

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Fig.1. Mecanismo de la reacción en cadena de la polimerasa. Esta técnica permite la amplificación de DNA con ayuda de moléculas de DNA polimerasa, nucleótidos libres y primers

Este último problema quedo resuelto con la ayuda de las técnicas de secuenciación masiva que permitían secuenciar pequeños fragmentos de DNA y determinar su origen por medio de alineamientos con secuencias de conocidas de DNA.

Chiu et al. (2) Permitieron la identificación del síndrome de Down (trisomía 21) por medio de la amplificación masiva y secuenciación shotgun (MPSS por sus siglas en inglés) (figura 2) de fragmentos de 36 pares de bases; esto permitió la alineación y posterior cuantificación de todos los fragmentos que contaran con una única alineación posible y determinar la representatividad de fragmentos correspondientes al cromosoma 21 con respecto al total de DNA cuantificado.

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Múltiples estudios como el de Chiu et al. se han realizado enfocándose en el diagnóstico de las trisomías 21 y 18 reportando en conjunto valores de sensibilidad por secuenciación masiva como una opción confiable y segura para detectar trisomías durante la gestación.

Si bien realizar este tipo de estudios resulta costoso; Palomaki et al. (3) reporta que en conjunto, realizar análisis invasivos a 100,000 mujeres embarazadas con riesgo de dar a luz a un bebe con síndrome de Down contra realizar estudios por medio de técnicas de secuenciación masiva ahorraría cerca de 100 millones de dólares y prevendría a perdida de 480 bebes producto de pruebas invasivas.

Aun así, la investigación para abaratar y aumentar la eficiencia de estas técnicas continua con paso firme. Liao et al. (4) ha generado una variante del método antes mencionado en él se secuencian selectivamente fragmentos de DNA que pueden corresponder con el DNA del cromosoma 21, minimizando la cantidad de análisis y abaratando el proceso.

Las ciencias genómicas siguen avanzando con ritmo constante y con ello se generan nuevas aplicaciones médicas; su relevancia en la detección temprana de síndromes aun durante la etapa de gestación supone un gran incentivo y reto a la vez. Es menester nuestro como comunidad científica estar al tanto de dichos avances y apoyarlos en la medida de lo posible.

Bibliografía.

  1. Lo, Y. M. D. (2012). Non-invasive prenatal diagnosis by massively parallel sequencing of maternal plasma DNA. Open Biology, 2(6), 1-5.
  2. Chiu, K. W. R., Chan, K. C., Gao, Y., Lau, Y. M., Zheng, W., Leung, T. Y.,…Lo, Y. M. D. (2008). Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma. PNAS, 105 (51), 20458 –20463.
  3. Palomaki, G. E., Kloza, M. E., Lambert-Messerlian, G. M., Haddow, J. E., Neveux, L. M., Ehrich, M.,…Canick, J. A. (2011). DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: An international clinical validation study. Genetics IN Medicine, 13(11), 913-920.
  4. Liao, J. W., Lun, M. F., Zheng, W. L., Chan, K. C., Leung, T. Y., Lau, T. K.,…Lo, Y. M. D. (2011). Targeted Massively Parallel Sequencing of Maternal Plasma DNA Permits Efficient and Unbiased Detection of Fetal Alleles. Clinical Chemistry, 57(1), 92-101.