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Revertir el envejecimiento mediante ingeniería genética. Ficción, no. Ciencia, sí.

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¿Qué nos hace envejecer? Es una pregunta con múltiples respuestas. A lo largo de los días, meses y años se van acumulando pequeños, prácticamente insignificantes daños al ADN de las células de nuestro cuerpo. Estos daños provocan que las células envejezcan y con ellas el organismo entero.
Algunas células envejecidas (senescentes) cambian su comportamiento y comienzan a liberar sustancias inflamatorias, en argot científico: citocinas, quimiocinas y proteínas que degradan la matriz extracelular (el ambiente donde las células se mantienen suspendidas).  Las células envejecidas al liberar estas sustancias dañan a sus vecinas produciendo un efecto deletéreo aditivo.

Uno de los principales problemas a los que se enfrentan los organismos envejecidos, desde un ratón hasta el ser humano, es la pérdida de funcionalidad de los huesos. Pensemos en qué caracteriza a un anciano…¿la fragilidad quizá? Por lo que es de natural importancia estudiar cómo podemos detener el envejecimiento de las células que forman a los huesos.

¿Pero cómo investigar únicamente a las células envejecidas? Una forma de investigar esta población celular es “preguntar” a las células si ya están en período de senescencia. Las células “responden” con distintas marcas moleculares, una de ellas es la p16(Ink4a).

Es aquí donde la ciencia real parece ciencia ficción. Investigadores de la prestigiosa Clínica Mayo en Rochester, Estados Unidos, encontraron la manera de selectivamente quitar las células envejecidas en ratones. Una vez sabiendo que las células envejecidas expresan el biomarcador p16(Ink4) los investigadores crearon ratones transgénicos a los cuales insertaron un gen llamado INK-ATTAC. Este gen únicamente podía ser expresado por las células envejecidas y posteriormente tenía que ser activado mediante un fármaco llamado AP20187. Cuando se administraba el fármaco AP20187 a ratones envejecidos las células senescentes de estos animales se “suicidaban”, por lo que quedaba una mayor proporción de células jóvenes.

Quizá estés pensando que esto es muy novedoso y estás en lo cierto, pero quizá es menos reciente de lo que piensas. ¡El primer artículo sobre esta técnica se publicó hace más de 6 años!
Tras ese primer artículo se ha publicado que el tratamiento con AP20187, en estos ratones en particular, aumenta el tiempo de vida y disminuye el riesgo de distintas enfermedades degenerativas.

Pero comenzamos hablando sobre la fragilidad y el envejecimiento óseo, continuemos con este tema. Este mes se publicó en una de las revistas científicas más importantes del campo médico, Nature Medicine, que el tratamiento con AP20187 es útil para prevenir y revertir el desarrollo del envejecimiento óseo. En los ratones envejecidos que ya conocemos, los investigadores encontraron que el tratamiento con AP20187 provocó que los huesos tuvieran una mejor citoarquitectura, más fuerza y una densidad mayor. Además los ratones tratados tenían menos células que secretaran sustancias inflamatorias y por lo tanto menor daño óseo.

Este último resultado se agrega a una serie de hallazgos muy interesantes sobre la eliminación de las células senescentes, entre los que podemos destacar la mejoría de la salud cardiovascular y el incremento a la sensibilidad a la insulina. En conjunto estos mecanismos participan en una importante cantidad de enfermedades propias de la vejez.

¿Es posible trasladar estas modificaciones genéticas a los seres humanos? Es un tema debatido, pero la opinión científica se inclina a que no será posible a corto ni mediano plazo. Sin embargo, hay que evaluar con perspectiva los resultados obtenidos por estos estudios. El no poder eliminar a las células envejecidas de los seres humanos mediante sofisticadas técnicas genéticas no implica que no podamos avanzar en el entendimiento de esta población celular y eventualmente desarrollar fármacos que logren el mismo objetivo.

Por último, no puedo dejar pasar la oportunidad de hacer notar lo impresionante de la sofisticación de las técnicas científicas actuales. Resultan sorprendentes incluso para los que trabajamos en el campo.

Alfredo Manzano

Referencias.
Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van Deursen JM. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011 Nov 2;479(7372):232-6. doi: 10.1038/nature10600.

Farr JN, Xu M, Weivoda MM, Monroe DG, Fraser DG, Onken JL, Negley BA, Sfeir JG, Ogrodnik MB, Hachfeld CM, LeBrasseur NK, Drake MT, Pignolo RJ, Pirtskhalava T, Tchkonia T, Oursler MJ, Kirkland JL, Khosla S. Targeting cellular senescence prevents age-related bone loss in mice. Nat Med. 2017 Sep;23(9):1072-1079. doi: 10.1038/nm.4385. Epub 2017 Aug 21.

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Evolución del cerebro humano. ¿Cómo llegamos hasta aquí? ¿Qué nos hace diferentes?

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La evolución ha recorrido un largo camino durante millones de años para producir al cerebro de los seres humanos. Este trayecto parece haber comenzado con la aparición de los primeros sistemas nerviosos en los celentéreos (medusas, anémonas y corales) hace mil millones de años, durante el período precámbrico.

Estos primitivos sistemas nerviosos distaban mucho de parecerse a los encontrados en los mamíferos superiores actuales. En este sentido, la aparición de la neocorteza cerebral se considera el mayor logro evolutivo del sistema nervioso y el sustrato biológico de la mente humana.

La corteza cerebral apareció por primera vez en los pequeños mamíferos del período Jurásico, a partir de este momento, el relojero ciego de la evolución la ha modificado de maneras sorprendentes. Cabría preguntarnos ¿cuál es la fuerza biológica que impulsa a la evolución del cerebro? La respuesta, probablemente, sea la habilidad del organismo para procesar la información.

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Mamífero del Jurásico

 

Cada mutación génica en células clave del neurodesarrollo que favoreciera una corteza más grande y con mejores conexiones nerviosas fue conservada por medio de la selección natural. El proceso no ha sido lineal y ha tenido distintos saltos. Un gran incremento en el tamaño del cerebro de nuestros ancestros ocurrió hace aproximadamente 7 millones de años. El Australopithecus poseía un cerebro aproximadamente del tamaño del de un chimpancé moderno. El cambio se aceleró durante los últimos 2 millones de años y con la aparición del género Homo (humano) se triplico el tamaño del cerebro.

Muchos factores genéticos, ecológicos, sociales e históricos han propiciado el desarrollo excepcional del cerebro humano, un órgano que, según cálculos conservadores, tiene una capacidad de almacenamiento de alrededor de 1150 gigabytes. A continuación, mencionaremos algunos de los factores evolutivos que hacen del cerebro humano un órgano excepcional para procesar información confiriéndonos así nuestro estatus como especie.

 

Mayor corteza, mayor procesamiento.

La necesidad de procesar más información provocó un aumento en las unidades de procesamiento de la corteza cerebral. Las neuronas en la corteza cerebral se organizan en múltiples columnas que funcionan como microcircuitos de procesamiento. Se asume que las columnas surgieron con la finalidad de mantener la mayor cantidad de neuronas conectadas con la menor cantidad de axones posibles.

La adición de columnas provocó un aumento en la superficie cortical; sin embargo, como es necesario que las columnas tengan una comunicación eficiente entre ellas la corteza cerebral no se podía extender indefinidamente. El cerebro de los mamíferos inferiores es liso, no tiene pliegues (circunvoluciones), la necesidad de aumentar la superficie cortical conservando la menor distancia posible entre distintas regiones corticales provocó que el cerebro de los mamíferos superiores se plegara (formara circunvoluciones).

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Más allá del tamaño.

Las diferencias corticales entre los otros mamíferos y los seres humanos no se limitan a la cantidad de superficie total. El cerebro de los seres humanos tiene una proporción mayor de corteza cerebral en zonas que se consideran de asociación de alto orden, entre ellas las que nos permiten la planeación, abstracción y comunicación. Lo que sugiere que una porción mayor de la corteza humana está dedicada al procesamiento conceptual, en oposición de solo el perceptual.

No solo a nivel macroscópico existen diferencias. A nivel microscópico se ha observado en el cerebro humano que algunas regiones corticales, especialmente importantes para las actividades propiamente humanas, presentan diferencias micro-arquitectónicas cuando se comparan con las de otros primates. Esto se explica debido a que durante el desarrollo prenatal los seres humanos presentamos algunos nichos generadores de neuronas únicos en el reino animal.

 

Conectividad rápida y sin demora, el papel de la sustancia blanca.

Dos componentes principales del sistema nervioso central se engloban como sustancia gris y sustancia blanca. La primera está formada por los cuerpos de las neuronas, mientras que la segunda corresponde a las fibras nerviosas (axones recubiertos de mielina) que conectan a las neuronas entre sí.

Mientras que en los primates el volumen de la sustancia gris ha aumentado proporcionalmente al tamaño del cerebro, el volumen de sustancia blanca es desproporcionadamente mayor en los seres humanos. Simplemente el ser humano es el animal con mayor volumen proporcional de sustancia blanca, comparación que se hace drástica cuando nos comparamos con los mamíferos inferiores. Por ejemplo, la sustancia blanca del erizo únicamente ocupa el 6% del volumen cortical, en contraste en el ser humano representa más del 40%.

Los análisis comparativos demuestran que la evolución ha favorecido la progresiva expansión de la sustancia blanca con la finalidad de permitir una comunicación global más eficiente y rápida entre las distintas áreas del cerebro.

 

El cerebro humano no tiene límites. ¿o sí?

Distintos investigadores consideran que, en general, el cerebro humano prácticamente ha alcanzado los límites del procesamiento de información dictados por su diseño biológico (20-30% por debajo del óptimo posible). El aumento desmedido de la masa cerebral no es conveniente pues se perdería capacidad de procesamiento de información. Esto quiere decir que existe un rango de tamaño en el cual el cerebro puede actuar de forma óptima; por arriba o debajo de los valores críticos se reduce el potencial de procesar información. Sin embargo, distintas limitantes de la evolución natural podrían hipotéticamente ser superadas con la intervención genética artificial, por lo que es difícil asegurar un estancamiento absoluto de las habilidades cerebrales humanas. De cualquier forma seguimos logrando cosas extraordinarias como especie portando nuestros humildes 1300 gramos (en promedio) de tejido cerebral.

Sinapsis MX

Fuentes:

  • Hofman MA. Evolution of the human brain: when bigger is better. Front Neuroanat. 2014 Mar 27;8:15.
  • Rakic P. Evolution of the neocortex: Perspective from developmental biology. Nat Rev Neurosci. 2009 Oct; 10(10): 724–735.
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1er lugar de la convocatoria “La revolución de la genética en la práctica médica”-Genes, genética y medicina.

Héctor Enrique Pacheco Mendoza

La influencia de los genes y las alteraciones genéticas sobre las

enfermedades y el estado de salud es profunda, ya que estas son el resultado de

la combinación y el impacto de formas variadas de diferentes genes, que pueden

causar, proteger o predisponer a un defecto serio, es por esto que el campo de la

genética se ha diversificado de tal forma que actualmente contamos con

herramientas diagnósticas y predictivas que nos permiten entender y predecir el

comportamiento de dichas alteraciones.

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2do lugar de la convocatoria “La revolución de la genética en la práctica médica”-CRISPR: De las bases genéticas a la edición de genes.

CRISPR: De las bases genéticas a la edición de genes.

Victor Ramón Andrade-Carmona

Estudiante de Medicina, Universidad Anáhuac; Huixquilucan, Estado de México, México.

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3er lugar de la convocatoria “La revolución de la genética en la práctica médica”-Secuenciamiento Masivo de DNA como herramienta de diagnóstico prenatal.

Secuenciamiento Masivo de DNA como herramienta de diagnóstico prenatal.

Siendo el periodo de gestación un momento tan delicado en la historia de vida tanto de la madre, como del feto; la búsqueda de nuevos métodos de diagnóstico prenatal ha sido una constante en la investigación médica.

La búsqueda de anomalías en el desarrollo del feto supone un gran desafío aun hoy en día pues su condición lo vuelve extremadamente vulnerable ante cualquier acción proveniente del exterior motivo por el cual aún los más cuidadosamente estandarizados y realizados métodos para toma de muestra de tejidos fetales suponen un riesgo latente y constante que puede derivar en daños en el desarrollo o bien, en la pérdida del feto. Por otra parte, las técnicas relacionadas a la imagenología además de ser difíciles de interpretar tienen una ventana temporal muy corta en las cuales pueden ser realizadas.

Sin embargo, con el constante avance de las tecnologías dedicadas a la secuenciación génica se ha vuelto posible detectar anomalías del desarrollo originadas por defectos genéticos, más específicamente aneuploidias como el síndrome de Down.

Con el descubrimiento de en 1997 por parte del doctor Dennis Lo sobre DNA correspondiente al cromosoma Y en el plasma sanguíneo de madres embarazadas de varones y la posterior aproximación del valor de DNA fetal circulante en plasma sanguíneo (3%) se dio el primer paso para gestar metodologías que permitieran detectar anomalías cromosómicas en el feto(1).

Si bien el descubrimiento de DNA fetal en el plasma sanguíneo prometía innovadoras y menos invasivas técnicas para el diagnóstico; el principal reto a superar era poder realizar un diagnóstico confiable y reproducible con tan poca cantidad de DNA.

La Reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) permitió trabajar con cantidades ínfimas de DNA al amplificar las muestras de DNA en sangre (figura 1), aun así, todavía era necesario determinar el origen de dichos fragmentos de DNA y si ellos podrían suponer una trisomía.

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Fig.1. Mecanismo de la reacción en cadena de la polimerasa. Esta técnica permite la amplificación de DNA con ayuda de moléculas de DNA polimerasa, nucleótidos libres y primers

Este último problema quedo resuelto con la ayuda de las técnicas de secuenciación masiva que permitían secuenciar pequeños fragmentos de DNA y determinar su origen por medio de alineamientos con secuencias de conocidas de DNA.

Chiu et al. (2) Permitieron la identificación del síndrome de Down (trisomía 21) por medio de la amplificación masiva y secuenciación shotgun (MPSS por sus siglas en inglés) (figura 2) de fragmentos de 36 pares de bases; esto permitió la alineación y posterior cuantificación de todos los fragmentos que contaran con una única alineación posible y determinar la representatividad de fragmentos correspondientes al cromosoma 21 con respecto al total de DNA cuantificado.

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Múltiples estudios como el de Chiu et al. se han realizado enfocándose en el diagnóstico de las trisomías 21 y 18 reportando en conjunto valores de sensibilidad por secuenciación masiva como una opción confiable y segura para detectar trisomías durante la gestación.

Si bien realizar este tipo de estudios resulta costoso; Palomaki et al. (3) reporta que en conjunto, realizar análisis invasivos a 100,000 mujeres embarazadas con riesgo de dar a luz a un bebe con síndrome de Down contra realizar estudios por medio de técnicas de secuenciación masiva ahorraría cerca de 100 millones de dólares y prevendría a perdida de 480 bebes producto de pruebas invasivas.

Aun así, la investigación para abaratar y aumentar la eficiencia de estas técnicas continua con paso firme. Liao et al. (4) ha generado una variante del método antes mencionado en él se secuencian selectivamente fragmentos de DNA que pueden corresponder con el DNA del cromosoma 21, minimizando la cantidad de análisis y abaratando el proceso.

Las ciencias genómicas siguen avanzando con ritmo constante y con ello se generan nuevas aplicaciones médicas; su relevancia en la detección temprana de síndromes aun durante la etapa de gestación supone un gran incentivo y reto a la vez. Es menester nuestro como comunidad científica estar al tanto de dichos avances y apoyarlos en la medida de lo posible.

Bibliografía.

  1. Lo, Y. M. D. (2012). Non-invasive prenatal diagnosis by massively parallel sequencing of maternal plasma DNA. Open Biology, 2(6), 1-5.
  2. Chiu, K. W. R., Chan, K. C., Gao, Y., Lau, Y. M., Zheng, W., Leung, T. Y.,…Lo, Y. M. D. (2008). Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma. PNAS, 105 (51), 20458 –20463.
  3. Palomaki, G. E., Kloza, M. E., Lambert-Messerlian, G. M., Haddow, J. E., Neveux, L. M., Ehrich, M.,…Canick, J. A. (2011). DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: An international clinical validation study. Genetics IN Medicine, 13(11), 913-920.
  4. Liao, J. W., Lun, M. F., Zheng, W. L., Chan, K. C., Leung, T. Y., Lau, T. K.,…Lo, Y. M. D. (2011). Targeted Massively Parallel Sequencing of Maternal Plasma DNA Permits Efficient and Unbiased Detection of Fetal Alleles. Clinical Chemistry, 57(1), 92-101.
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Conociendo el Síndrome de McCune-Albright

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Mauricio Saravia, artista uruguayo.

El síndrome de McCune-Albright (SMA) es un trastorno esporádico que se caracteriza por la presentación de displasia fibrosa, manchas café con leche, pubertad precoz e hiperfuncionamiento glandular.(1-6) Se estima que la prevalencia es de 1/100,000 a 1/1,000,000.(13) Se presenta principalmente en mujeres (10:1).(7) Suele diagnosticarse entre los 20 y 30 años de edad sin lesiones cutáneas.(7) La displasia fibrosa es el resultado de una proliferación anormal de tejido fibroso intercalado con tejido óseo normal o inmaduro.(6) Puede ser mono o poliostósica.(5,7) La forma poliostósica puede abarcar múltiples áreas, siendo las más comunes: huesos del cráneo, cara, pelvis y huesos apendiculares.(6,7) Un número aún más amplio de afectaciones se han observado en asociación con el SMA además de la triada clásica (displasia fibrosa, manchas café con leche y pubertad precoz). Entre ellas las más frecuentes se encuentran: acromegalia, hipercortisolismo, hipofosfatemia, osteomalacia, cardiopatía y hepatopatía, entre otras (Tabla 1).(2-5)

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El amplio espectro de las manifestaciones del SMA se deben a una mutación activadora del gen GNAS1 que codifica la proteína Gs-alfa. Se trata de una mutación posticigótica en la posición 201 que genera una deficiencia intrínseca de guanosín trifosfato (GTP) que a su vez genera una activación persistente de adenilciclasa y AMPc.(1,3,4,10) Esto estimula la proliferación y secreción hormonal generando tumores endocrinos diferenciados con incremento en la tasa de liberación hormonal. El número de tejidos afectados y la gravedad va a depender del momento en que suceda la mutación.(1,3,4,10-12) De esta forma las mutaciones tempranas dan lugar a una enfermedad con mayor extensión y gravedad, mientras que las ocurridas tardíamente serán menos extensas y de mejor pronóstico.(4) Generalmente en el SMA los tejidos que con mayor frecuencia se afectan son los huesos, piel y órganos endócrinos, sin embargo, existe la posibilidad que más órganos se vean afectados.(4) El SMA se puede acompañar de hipertiroidismo, bocio, acromegalia, síndrome de Cushing, hipofosfatemia/osteomalacia, hepatopatía, cardiopatía y otros (Tabla 1). Para establecer el diagnóstico es aceptada la presencia de 2 de los 3 hallazgos presentes en la triada clásica.(1,4,3) Debido a la clínica heterogénea del SMA es necesario considerarse dentro de los diagnósticos diferenciales ante la presencia de pubertad precoz atípica.(3) El manejo del SMA debe ser orientado a cada manifestación clínica específica.

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Tratamiento
No ocurre una curación espontánea de las lesiones ni se cuenta con un tratamiento eficaz. Se ha comunicado el mejoramiento del dolor óseo y la resolución parcial o completa de las lesiones radiográficas después del tratamiento con bifosfonatos. Se utiliza la estabilización quirúrgica para evitar fracturas patológicas o la destrucción de un espacio articular importante, así como aliviar las compresiones de las raíces nerviosas o de los pares craneales o de la obstrucción sinusal.(7)

Hiperpigmentación
No hay un tratamiento efectivo para la hiperpigmentación lo cual puede resultar insatisfactorio para el paciente.(4,5) De acuerdo a un estudio publicado por Ozawa T. et al. en 2012 demostró la eficacia de la terapia con láser de rubí Q-S para tratar las manchas café con leche en pacientes con SMA, sin embargo es necesaria mayor información al respecto por lo que no es recomendada dicha terapia como rutina.(5)

Pubertad precoz
El tratamiento inicial de la pubertad precoz consiste en la observación y vigilancia de este. En pacientes que presentan un desarrollo temprano y rápidamente progresivo de pubertad precoz, el inicio de la farmacoterapia está indicado para prevenir el cierre epifisiario prematuro y el aumento de peso. Dichos trastornos se pueden resolver por medio de dos estrategias: 1) Bloqueo de síntesis de estrógenos con inhibidores de aromatasa (letrozol) y la segunda consiste en 2) bloqueo del receptor de estrógenos (tamoxifeno).(4)

Hipertiroidismo
Aproximadamente 50% de los pacientes con SMA desarrollan hipertiroidismo.(4,,9) Es importante dar el manejo adecuado ya que en pacientes con pubertad precoz puede llevar a una exacerbación de la osteoporosis y causar otros desórdenes metabólicos. No es raro observar niveles de T4 libre normales y una TSH disminuida(4). El tratamiento del hipertiroidismo en SMA usualmente responde con el empleo de tionamidas,(4,9,10-12) sin embargo el hipertiroidismo es una patología que persiste en el SMA por lo que el tratamiento definitivo es la cirugía o el uso de yodo radioactivo.(4,9) La cirugía en pacientes pediátricos puede resultar difícil por lo que se recomienda retrasar la cirugía en estos pacientes.(4)

Conclusión
El SMA es un síndrome evolutivo por lo que ante la sospecha o presencia confirmada de este, se deben realizar exploraciones periódicas ya que cualquiera de las alteraciones descritas pueden presentarse a lo largo del tiempo. Es importante recordar que las alteraciones dependerán del número de tejidos afectadas y el momento en el que se presente la mutación. Se deben tratar de forma individualizada ya que cada paciente será único y diferente.(1,3,4) El asesoramiento genético no es aconsejable ya que se trata de un trastorno que no es hereditario.

Fernando Espinosa-Lira
SinapsisMX

Bibliografía:

  1. Pitarch Bort G., Laguna Argente L., Martín González B., Febrer Bosch M., Alegre de Miquel V. Síndrome de McCune-Albright. Med Cutan Iber Lat Am 2009;37(3): 144-146.
  2. Kirk Jeremy M., E. Brain Caroline, J. Carson Dennis, C. Hyde John, Grant B. David. Cushing’s síndrome caused by nodular adrenal hyperplasia in children with McCune-Albright syndrome. The Journal of Pediatrics. June 1999 (Vol. 134, Issue 6, Pages 789-792).
  3. Martínez-Hervás, J.T. Real, R. Lorante, A. Pérez, M. Catalá, J.F. Ascaso, R. Carmena. Síndrome de McCune-Albright: otra forma de neoplasias endócrinas múltiples. Endocrinol Nutr. 2005;52(4): 173-6.
  4. Michael T Collins, Frederick R. Singer, Erica Eugster. McCune-Albright síndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous displasia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7(suppl 1):S4.
  5. Elisa C. Ferreira, Cecilia C.B. Brito, Roberto C. Domingues, Marcio Bernardes, Edson Marchiori, Emerson L. Gasparetto. Whole-Body MR Imaging for the evaluation of McCune-Albright síndrome. Jorunal of Magnetic Resonance Imaging 2010, 31:706-710.
  6. Lonogo Dan, Fauci Anthony, Kasper Dennis, Hauser Stephen, Jameson J. Larry, Loscalzo Joseph. “Enfermedad de Paget y otras displasias del hueso” Capítulo 355. Harrison, Principios de Medicina Interna. 18a edición. Volúmen 2. 2012. McGraw Hill.
  7. Díaz Castillejos Alí, Zottis Grapiglia Cassio, Castillo Thea Victor, Rehder Roberta, Borba LAB. Displasia fibrosa craneal: Reporte de un caso y revisión de la literatura. Rev Mex Neuroci 2013; 14(5): 286-90.
  8. Osawa T., Tateishi C., Shirakawa M., Murakaim E., Ishii M., Harada T. Long-term follow up of a case of cheek hyperpigmentation associated with McCune-Albright Syndrome treated with Q-switched ruby laser. Dermatol Surg 2011; 37:263-66.
  9. Laura Hernández, Ana Laura Espinosa de los Monteros, Verna Méndez, Elisa Nishimura, Moisés Mercado. Síndrome de McCune-Albright: características clínicas en una población pediátrica y adulta. Revista de Endocrinología y Nutrición 2012;20(1): 11-18.
  10. SO Akintoye, LL Otis, JC Atkinson, J Brahim, H Kushner, PG Robey, et al. Analyses of variable panoramic radiographic characteristics of maxillo-mandibular fibrous displasia in McCune-Albright syndrome. Oral diseases 2004; 10: 36-43.
  11. Bareille, C. Azcona, R. Stanhope. Multiple neonal endocrinopathies in McCune-Albright síndrome. J. Pediatr. Child Health 1999; 35, 315-18.
  12. William D. Fraser, Cathy A. Walsh, Mark A. Birch, Brian Durham, Jane P. Dillont, David McCreavy, et al. Parathyroid hormone-related protein in the aetiology of fibrous displasia of bone in the McCune-Albright syndrome. Clinical Endocrinology 200; 53: 621:28.
  13. Claudia E. Dumitrescu, Michael T. Collins. McCune-Albright Syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:12.

 

 

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La epigenética en la práctica médica

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La aplicabilidad clínica de la epigenética ha mostrado ser especialmente relevante en campos como la oncología, sin embargo éste dista de ser el único ejemplo y cada año se suman distintas disciplinas entre ellas la neurología, la hepatología, la endocrinología y la geriatría entre otras. A pesar de la importancia que reviste el estudio y uso de la epigenética en la medicina actual muchos médicos se han mantenido al margen de esta disciplina. El propósito de este artículo es dar una breve introducción a la epigenética y su relevancia en distintas entidades clínicas.

La epigenética estudia las alteraciones modificables en la expresión genética que no involucran variaciones en la secuencia del ADN. Los tres mecanismos de modificación epigenética más estudiados son la modificación de histonas, la modificación covalente del ADN y la regulación mediada por ARN no codificante, todos ellos interactúan normalmente de una forma compleja.

  • Las histonas son proteínas que permiten organizar al ADN. Según su organización el ADN puede estar en forma de heterocromatina o eucromatina, ambos tipos de cromatina tienen características funcionales distintas, la eucromatina está poco compactada y tiene la capacidad de transcribir genes, por otro lado la heterocromatina está muy compactada y se encuentra, en general, silente. Se conocen más de 15 tipos de modificaciones que pueden regular la función de las histonas, entre estas las más investigadas son la acetilación y la metilación. Por ejemplo la acetilación de las histonas está relacionada con el favorecimiento al estado de eucromatina.
  • La adición covalente de ciertos grupos funcionales puede regular la función de la transcripción genética. Uno de los mecanismos hasta ahora más estudiados es la adición de grupos metilo a los promotores de los genes, esta acción puede favorecer o inhibir la transcripción de genes en distintas situaciones.
  • La mayor parte del ARN transcrito en el núcleo no codifica proteínas, entonces ¿qué hace? Existen distintos tipos de ARN no codificante que funcionan como reguladores de la transcripción de genes, unos de los más conocidos e investigados son los microARNs. La información actual apunta que hasta el 60% de ARN que si codifica proteínas es regulado por los microARNs.

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La epigenética y las enfermedades.

Como se mencionó anteriormente los oncólogos tienen varios años conociendo la importancia de la epigenética en el cáncer. Por ejemplo, el gen MGMT codifica una proteina de reparación del ADN, la hipermetilación (silenciamiento) de este gen se ha encontrado en múltiples tipos de cáncer entre ellos gliomas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón y linfomas.

Otras enfermedades en cuyo desarrollo están involucrados procesos epigenéticos son: las alergias, enfermedades autoinmunes, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, distintas condiciones hepáticas, fibrosis pulmonar, depresión, síndrome de estrés postraumático entre muchas otras.

Epigenética, más allá del origen de las enfermedades. 

La epigenética no solo se encuentra relacionada al origen de un gran número de enfermedades, también tiene un rol principal en cómo responden los pacientes a los fármacos. El citocromo p450 es una familia de proteínas que tienen un papel muy importante en el metabolismo de los medicamentos. Distintos mecanismos epigenéticos han mostrado regular la actividad del citocromo p450, modulando así la respuesta farmacológica.

Entonces ¿cómo es útil la epigenética en la práctica clínica?
A diferencia del código genético los distintos procesos epigenéticos pueden ser regulados por agentes externos como el medio ambiente o fármacos. La industria farmacéutica actualmente está realizando múltiples estudios con la finalidad de sintetizar fármacos que logren actuar sobe los mecanismos epigenéticos de distintas enfermedades (algunos ya aprobados, por ejemplo para el tratamiento del síndrome mielodisplásico y algunos cánceres). Por otra parte, algunos fármacos ampliamente utilizados y cuyo mecanismo de acción no se conocía completamente, parecen actuar mediante modulación epigenética (por ejemplo el ácido valproico y las estatinas).

Como médicos es difícil mantenerse actualizado de las distintas tendencias y reformas que se están realizando en el mundo farmacéutico, pero hay descubrimientos, que por su potencial, no deben pasar desapercibidos, uno de ellos es el campo aplicado de la epigenética.   

Alfredo Manzano
Sinapsis MX

Bibliografía:
Duarte JD. Epigenetics primer: why the clinician should care about epigenetics. Pharmacotherapy. 2013 Dec;33(12):1362-8.
Arrowsmith CH,et al. Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2012

Artículos gratuitos:
Epigenética y alergias: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3951412/
Epigenética en la enfermedad de Alzheimer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4214179/

Noticias y artículos

El autismo ¿qué lo produce?

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El término autismo nace en 1980 para describir un conjunto de trastornos del neurodesarrollo que tienen como piedra angular el inicio temprano de problemas en la comunicación (verbal y no verbal) y en la interacción social. Por lo tanto, el término autismo no se trata de una sola enfermedad, sino de un espectro de enfermedades con signos y síntomas similares.

Aún no se conoce qué produce la aparición de autismo, pero se considera que la causa es multifactorial y participan distintos factores ambientales y genéticos que describo a continuación:

Influencia genética.
El autismo no se produce por la disfunción de un solo gen, más de 100 genes y 40 regiones genéticas han sido relacionadas al desarrollo de autismo.
Las mutaciones genéticas relacionadas a la aparición de autismo involucran genes que codifican proteínas usadas en las sinapsis, en la migración neuronal y en el crecimiento y diferenciación neuronal (todos ellas involucradas en el “cableado” del cerebro). La tasa de recurrencia de autismo en la misma familia se extiende desde el 10 hasta el 18% mientras que el 25% de los parientes puede tener deficiencias en el desarrollo del lenguaje.

Cambios neuropatológicos.
Se observa una estructura anormal en la organización columnar de la corteza cerebral.
A su vez se ha reportado un aumento en el volumen cerebral entre el primer y segundo año de vida, medido mediante resonancia magnética.

Cambios en la neuroanatomía funcional.
Estudios funcionales como la resonancia magnética funcional o la imagen ponderada por difusión (tractografía) han mostrado que el cerebro de las personas con autismo presenta una falla en la conexión entre áreas que se encuentran lejanas en el cerebro (por ejemplo la corteza temporal con la frontal) y una hiperconectividad entre áreas cercanas (por ejemplo dentro de la corteza occipital).

Sistema inmune.
Distintos hallazgos apuntan a una participación del sistema inmune en el desarrollo de autismo. Pacientes con autismo presentan un aumento en citocinas proinflamatorias tanto en el líquido cefalorraquídeo como en sangre; además, la incidencia de enfermedades autoinmunes es mayor en familias con casos de autismo.

Factores ambientales.
Distintos factores externos al cuerpo han sido relacionados con el desarrollo de autismo, entre ellos encontramos:
– Consumo durante el embarazo de talidomida, misoprostol y ácido valproico.
– Exposición durante el embarazo de algunos tipos de pesticidas e insecticidas (organofosforados).

La vacunación como factor de riesgo.
Es importante recalcar en este punto que NO EXISTE EVIDENCIA actualmente que relacione ningún tipo de vacunación con la aparición de autismo. De hecho, la idea de que la vacunación está relacionada con el autismo proviene de un fraude científico realizado por Andrew Wakefield en 1998 el cual publicó en la prestigiosa revista The Lancet que la vacuna contra sarampión-rubeola y paperas aumentaba el riesgo de autismo; tiempo después se descubrió que una firma de abogados pagó a Wakefield para falsificar datos de los pacientes y poder demandar a la farmacéutica que producía esa vacuna.

Incluso se han realizado estudios administrando una gran cantidad de vacunas a monos Rhesus (incluidas la de sarampión-rubeola y paperas y las preparadas con timerosal) sin encontrar ningún cambio neuropatológico ni de comportamiento en los simios. A pesar de la abrumadora evidencia sobre la seguridad de las vacunas, la creencia (no fundamentada por la ciencia) por parte de algunos padres sobre el aumento de riesgo de autismo sigue siendo el principal factor que imposibilita una adecuada vacunación en algunos niños.

En conclusión, el cerebro de la persona que sufre autismo presenta una conectividad anormal representada en múltiples maneras; de forma genética por la falla en genes que codifican la migración y diferenciación neuronal, de forma neurohistológica por la inadecuada organización columnar de la corteza cerebral y de forma funcional por la falla en la sincronización y conectividad en zonas lejanas del cerebro (por ejemplo, entre cortezas de asociación), que imposibilitan un adecuado procesamiento de la información por parte del sujeto con autismo. A su vez, distintos factores como una hiperactividad del sistema inmune o la exposición a ciertos factores ambientales podrían facilitar el desarrollo de autismo.

Alfredo Manzano
Sinapsis MX

 Bibliografía:

  • Parellada M, Penzol MJ, Pina L, et al. The neurobiology of autism spectrum disorders. Eur Psychiatry. 2014 Jan;29(1):11-9.
  • Smith MJ, Woods CR. On-time vaccine receipt in the first year does not adversely affect neuropsychological outcomes. Pediatrics. 2010 Jun;125(6):1134-41.
  • Offit PA. Vaccines and autism in primate model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Oct 6;112(40):12236-7.

En la siguiente liga una revisión gratuita sobre autismo publicada por The Lancet en el 2009: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2863325/

Noticias y artículos

Recomendaciones en orientación preconcepcional.

Introducción. La orientación preconcepcional es el proceso de comunicación entre médico y pacientes para brindar información acerca de factores de riesgo para complicaciones en el embarazo o en el producto, enfermedades específicas, conocer antecedentes de la pareja y emitir indicaciones generales.

Objetivo. Realizar recomendaciones para médicos mediante definición y asesoramiento sobre conceptos y situaciones frecuentes en la consulta en México, acerca de orientación preconcepcional.

Material y métodos. Tras reconocer la problemática actual de la medicina en el campo de orientación preconcepcional y patologías o complicaciones prevenibles del embarazo, y habiendo identificado cuestionamientos frecuentes entre el personal médico; se realizó amplia revisión bibliográfica considerando la experiencia profesional del involucrado, con lo cual se ofrecen las siguientes recomendaciones.

Resultados/Recomendaciones
1. A todas las mujeres en edad reproductiva debe administrarse Ácido Fólico 0.4 mg Vía Oral cada 24 horas hasta nueva orden.
2. El Ácido Fólico favorece la prevención de patologías como defecto de cierre de tubo neural (DCTN).
3. La notocorda cierra en semana 5 gestacional, por lo que es ideal administrar Ácido Fólico, por lo menos, 2 meses previos al embarazo.
4. En caso de antecedentes de DCTN, la dosis adecuada es 5 mg Vía Oral cada 24 horas.
5. A todas las personas con reproducción no satisfecha o con vida sexual activa sin método anticonceptivo, debe ofrecerse orientación preconcepcional.
6. La orientación preconcepcional disminuye riesgos y mejora las condiciones del desarrollo fetal, evolución y finalización del embarazo.
7. Las parejas con deseos reproductivos a corto plazo deben ser valoradas de forma integral, por lo menos, 3 meses antes de búsqueda intencionada de embarazo. La evaluación debe incluir laboratorios básicos para mejora de condiciones generales de la pareja, así como perfil TORCH (Toxoplasma, Rubeóla, Citomegalovirus y Herpes) completo agregando Varicela.
8. La mejora en perfil de lípidos, pruebas de función renal, función hepática, condiciones hematológicas y resolución de infecciones (por ejemplo en vías urinarias), disminuye riesgos de alteraciones de fertilidad y pérdida gestacional de primer trimestre.
9. Los patógenos incluidos en Perfil TORCH junto con Varicela son teratógenos.
10. Se recomienda la evaluación 3 meses previos a búsqueda intencionada de embarazo por probable tratamiento contra infecciones TORCH o vacunación como medida preventiva.
11. Toda pareja con reproducción no satisfecha debe recibir, por parte de personal médico capacitado, información oportuna sobre riesgos de enfermedad fetal.
12. El riesgo por edad materna a los 20 años para anormalidad cromosómica es 1:526, siendo las patologías cromosómicas la entidad más frecuente de alteraciones genéticas.
13. Las cromosomopatías son causa frecuente de pérdida gestacional de primer trimestre, principalmente la Trisomía 16.
14. Para brindar asesoramiento adecuado, es necesario realizar historia clínica completa de la pareja, incluyendo árbol genealógico en antecedentes heredo-familiares.
15. El uso de árbol genealógico facilita al personal médico la identificación de existencia de enfermedades hereditarias o congénitas y, en caso de estar presentes, patrón de herencia.
16. La observación de enfermedades hereditarias o congénitas con diagnóstico de certeza, en antecedentes heredo-familiares, apoya al médico para ofrecer pruebas de tamizaje o diagnóstico prenatal.
17. Aquellas parejas con antecedentes de importancia que puedan afectar la evolución del embarazo o alterar el desarrollo del producto, deben ser referidas con especialista.
18. Son buenas prácticas clínicas: la atención multidisciplinaria y la comunicación efectiva médico-paciente.

Conclusión.
El médico deberá apegarse a las recomendaciones ofrecidas en orientación preconcepcional para disminuír riesgos de alteraciones o patologías maternas y/o del producto.

Dr. Angel Olvera Rossell.

El Dr. Angel Olvera Rossell es médico egresado de la Universidad La Salle. Cuenta con múltiples cursos y participaciones en el campo de la Genética Humana. 

Bibliografía:

  1. Guías de Práctica Clínica 2015. Colegio Mexicano de Especialistas en Ginecología y Obstetricia, A.C. Editorial Nieto Editores, México D.F., 2015.
  2. Genetic disorders and the fetus: diagnosis, prevention, and treatment. Aubrey Milunsky. 4ta edición, Editorial The John Hopkins University Press, E.U.A. Maryland, 1998.
  3. Medicina del embrión. José M. Carrera, Asim Kurjak. Departamento de Obstetricia y Ginecología, Instituto Universitario Dexeus. Editorial Masson, España Barcelona, 1997.
  4. The case for universal prenatal genetic counseling. Minkoff H, Berkowitz R. Obstetrics & Gynecology. 2014;123(6):1335-8.
Noticias y artículos

La medicina de precisión ¿una revolución a la vista?

gen

Han pasado 12 años desde que se decodificó por primera vez el genoma del ser humano y se están cosechando distintos avances de ese primer gran proyecto. En Enero de este año el presidente de los Estados Unidos, Barack Obama, en conjunto con los Institutos Nacionales de Salud (NIH- National Health Institutes) lanzó oficialmente la Iniciativa de Medicina de Precisión (PMI- Precision Medicine Initiative). Desde hace varios años la medicina de precisión se considera el futuro de la investigación y la nueva iniciativa estadounidense comparte éste punto de vista, con una inversión neta de 215 millones de dólares pretende recolectar los genomas, expedientes clínicos y mediciones fisiológicas y ambientales de 1 millón (o más) de participantes para aprender como la genética, el ambiente y el estilo de vida influyen en el riesgo de desarrollar enfermedades y la efectividad de distintos tratamientos; el último objetivo es revolucionar la práctica de la medicina de todos los días.

Un nuevo estilo de hacer medicina.
La medicina de precisión usa información individual sobre los genes, proteínas, ambiente y estilo de vida del sujeto enfermo o que desea prevenir la aparición de una enfermedad, es un tipo de medicina individualizada.

Desde hace algunos años la medicina de precisión se ha utilizado para el tratamiento de casos selectos de cáncer; sin embargo, aún no es una práctica utilizada para la mayoría de enfermedades. A los tratamientos que nacen de la medicina de precisión se les conoce en conjunto como “terapia dirigida”. El nacimiento de tratamientos dirigidos como el Gleevec (imatinib) para la leucemia mieloide crónica y el Xalkori (crizotinib) para algunos casos de adenocarcinoma de pulmón solo fue posible después de cartografiar grandes porciones del genoma humano y su papel en distintos tipos de cáncer. Hoy un paciente con cáncer (especialmente en un país primermundista) puede mandar cartografiar los genes de su tumor y encontrar específicamente cuáles están mutados. Recientemente las compañías farmacéuticas han desarrollado medicamentos que combaten a las células tumorales con algunos de los tipos más comunes de mutaciones lo que permite que algunos pacientes con cáncer tengan un mejor pronóstico.
Un objetivo a corto plazo de la Iniciativa de Medicina de Precisión (PMI) es realizar un salto en el conocimiento sobre distintas variedades de cáncer con la finalidad de sintetizar medicamentos específicos para cada enfermo. Por otra parte, el objetivo a largo plazo es varias órdenes de magnitud mayor, entender como los genes y su interacción con el medio ambiente pueden propiciar la aparición de enfermedades, modificar la historia natural de las mismas y en última instancia desarrollar una medicina individualizada, capaz de prevenir o combatir enfermedades específicas. ¿Por qué entre dos personas expuestas al mismo ambiente, con los mismos hábitos, una puede desarrollar una enfermedad y la otra no? Quizá la PMI tenga la respuesta.

El problema de conocer tu genoma.
Según la iniciativa todos los participantes podrán conocer sus genomas, pero ¿en verdad queremos conocer nuestro código genético?
Distintas voces se han alzado a favor o en contra, los que afirman que es derecho del participante conocer su genoma defienden que así podrán prevenir enfermedades, modificar sus estilos de vida y en última instancia buscar un tratamiento oportuno. Por otra parte, los que están en contra se preguntan ¿qué ocurre si la enfermedad es incurable e intratable, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer? ¿Serán capaces las personas de interpretar sus códigos genéticos de manera adecuada? Y nos recuerdan que, en realidad, aún sabemos poco sobre cómo interactúan los genes y el ambiente, probablemente las personas que conozcan sus genomas estarán expuestas a un estrés excesivo sin justificación.

Por ahora el conocer tu genoma completo aún tiene un fuerte impedimento, el costo. En Estados Unidos el costo promedio de secuenciar el genoma de una persona es de aproximadamente 10,000 dólares (algunos paneles específicos de cáncer cuestan mucho menos, alrededor de 300 dólares), si bien es cierto que la competencia ha empezado y algunas empresas con sede en California, Estados Unidos, han propuesto precios mucho más accesibles al público general.

Nos encontramos ante un probable revolución en la forma de practicar medicina, quizá el viejo aforismo hipocrático “no hay enfermedades sino enfermos” pase de ser un ejemplo de la relación médico-paciente a ser la justificación del uso de la medicina de precisión y la terapia dirigida.

Alfredo Manzano

Para conocer más acerca de la Iniciativa de Medicina de Precisión: http://www.nih.gov/precisionmedicine/

Bibliografía.
Francis S. Collins, Harold Varmus. A New Initiative on Precision Medicine. N Engl J Med. 2015; 372: 793-795.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1500523?query=featured_home